11. 암 줄기세포를 표적으로 하는 치료

실제 암은 균일하지 않고 여러 세포들로 구성되어 있는데 그 중 암 줄기세포만이 암을 형성하는 능력을 지니고 있다. 그래서 새로운 암 치료 전략이 필요하다.
항암제는 부작용과 내성이 있다.
항암제는 분열 증식하는 세포에 작용하여 암세포의 증식과 성장을 억제하는 약물이다.
암세포는 자기의 정상세포로부터 생겨난 것이기 때문에 세포구조나 분열증식이 정상세포와 동일하여 항암제가 암세포와 정상세포를 구별하지 못하고 모두에게 독성을 보이는 문제점이 있다. 그 결과 항암치료를 받는 암 환자들은 다양한 부작용에 시달릴 수밖에 없으며 그 부작용 치료를 위해 더 많은 시간을 보내거나 부작용 때문에 치료를 지속할 수 없는 경우가 허다하다.
항암 치료를 하다 보면 항암제에 내성이 생겨 그 치료 효과에도 한계가 있다. 암 세포에만 작용하는 것으로 알려진 표적 항암제 역시 부작용과 내성이 있다.
암은 환자마다 매우 상이하며 한 환자의 암도 이질적인 암 세포 집단으로 구성되어 있어 암 세포 특징에 맞는 표적치료를 해야 함에도 모든 암 세포를 사멸시키는 치료만 해왔다.
만일 암 줄기세포를 표적으로 하는 특이적 치료법이 개발된다면 암 환자 치유 가능성을 크게 향상시킬 것이다.

암 세포를 분화시켜 정상세포로 되돌리는 천연물

NF-κB는 활성화된 T-임파구에서 나타나는 전사인자로 인체에서는 NF-κB가 핵심 염증반응전사인자다.
전사(Transcription,轉寫)란 DNA에 존재하는 정보를 RNA로 전환하는 과정으로 핵 안에 있는 유전자인 DNA가 단백질을 만들기 위해 RNA를 만드는 것이다. 즉 필요한 단백질을 만들기 위해 핵 안으로 들어가 특정 유전자 부위를 활성화시킨다.
유전자를 담고 있는 유전체는 아주 중요하므로 세포막 안 핵 내에 잘 보호되고 있다.
전사가 이루어지면 DNA와 상보적인 구조를 가진 RNA가 만들어져 핵 밖으로 나와 특정 기능을 하는 단백질을 합성한다.

NF-κB는 대개 세포질에 존재하며 IκB와 붙어 있어 활성이 억제된 상태다. 그런데 외부에서 종양괴사인자(TNF-α), 활성산소(ROS)와 같은 자극을 받게 되면 저해 단백질인 IκB와 분리되어 NF-κB가 활성화된다. 활성화된 NF-κB는  핵 내로 이동하여 특정 DNA에 결합함으로써 전염증성 유전자(proinflammatory gene,前炎症性 遺傳子)을 발현한다.
이들 전염증성 유전자는 염증성 사이토카인(Cytokine)인 인터루킨-1(Interleukin-1,IL-1), IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, Cyclooxygenase-2(COX-2) 등을 만든다.
간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는 염증성 사이토카인인 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-6, IL-8을 분비하여 지속적인 염증을 초래한다. 지속적인 염증은 간엽줄기세포의 변형을 초래해 간엽줄기세포가 암 세포로 변하기도 한다.
염증을 일으키는 전사인자인 NF-κB는 지속적인 염증을 초래해 정상적인 세포를 악성의 암 세포로 바꿀 수 있고 암 줄기세포의 생성을 촉진시키며 암 세포가 생존하기 좋은 환경을 만든다. NF-κB는 암 세포의 전형적 대사 패턴인 혐기성 해당반응을 촉진하고 암세포의 성장, 과 증식을 지원하는 역할을 한다.
NF-κB는 p53 같은 암 억제유전자를 억제하는 동시에  ras, myc와 같은 암유전자를 활성화시키는 작용을 한다.
NF-κB는 세포 사멸(apoptosis)을 억제하는 유전자를 활성화시켜 세포가 죽지 않도록 한다.
결과적으로 NF-κB는 염증 발현과 암 줄기세포 유전자 발현이라는 두 영역에서 마스터 스위치 역할을 한다.
또 NF-κB는 전염증성 유전자(proinflammatory gene,前炎症性 遺傳子)를 발현시켜 여러 염증 매개 물질을 생성함으로써 암을 일으키는 여러 단계 중 촉진(tumor promotion)에 관여한다.

따라서 염증을 일으키는 전사인자인 NF-κB를 억제하면 암화과정을 예방하거나 암의 재발, 전이를 상당부분 예방할 수 있으리라 생각할 수 있다.

NF-κB는 세포질에서 IκB와 붙어 있어 활성이 억제된 상태다.  IκB가 인산화되어 제거 되면 NF-κB가  IκB에서 분리되어 핵 내로 이동된다.
강황의 성분인 커큐민(curcumin)은 IκB를 인산화시키는 효소인 IκB kinase를 억제함으로써 NF-κB가 핵 내로 이동하는 것을 막는다.
커큐민(curcumin)은 우리가 흔히 아는 카레의 주성분이다.
 
상피세포가 암세포로의 형태학적 변형을 일으키는 과정을 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal transition, EMT, 上皮間葉移行)이라고 한다. 상피간엽이행(EMT, 上皮間葉移行)이 촉진되면 고정되어있던 세포들이 분리되어 이동이 가능해진다.
상피간엽이행이 일어나면 세포 모양이 유동적이고 다른 곳에 잘 붙어있지 않아 암 전이가 시작되는데 암 억제 유전자 p53이 상피간엽전환을 상피세포로 되돌리는 마이크로 RNA를 활성화한다.
주위에서 쉽게 구할 수 있는 포도 껍질의 항산화 성분인 레스베라트롤(resveratrol), 녹차 추출물인 카테킨(epigallocatechin gallate, EGCG), 마늘의 아릴성분(diallyl sulfide), 브로콜리의 설포라판(sulforaphane)이 p53의 가동을 도와준다.
결국 NF-κB를 억제하는 것이 p53의 가동을 도와주는 것이다.
특히 마늘과 브로콜리에 들어있는 유황물질은 발암 물질을 제거하는 해독용 효소를 활성화시켜 발암물질을 무독화시키는 작용이 있어 항암 효과를 낸다. 암 개시를 사전에 차단하는 작용을 한다.

암 세포가 일차 형성되고 혈관에서 150~200 μm 떨어진 부위는 저산소 부위가 되고 저산소가 되면 암 세포가 암 줄기세포로 바뀐다.
저산소 구역에 있는 암 세포가 어떻게 암 줄기세포로 바뀔 수 있을까?
산소가 희박하여 살아가기 힘든 환경에서 암 세포가 살아남기 위해 암 줄기세포로 변신한다.
상당수의 암에서 암이 싹트는 암줄기세포가 형성되는 데에는 주변 미세환경의 변화가 크게 관여하는데 이는 비정상적으로 활성화된 배아줄기세포 유전자들(Oct-4, Wnt, Hedgehog, Notch 등)이 작용한다.
태아 발생 초기에 정자와 난자가 결합한 수정란이 분열 증식할 때도 산소가 없는 환경이다.
배아의 분열 증식은 옥트-포(Oct-4), 윈트(Wnt), 헤지호그(Hedgehog), 노치(Notch) 등 배아줄기세포 유전자의 발현을 통해 이루어진다.
저산소 구역에 있던 암세포들도 생명을 보존하기 위해 배아 때 발현되는 Oct-4, Wnt, Hedgehog, Notch 등 배아줄기세포 유전자를 발현하여 암 줄기세포가 된다.
NF-κB는 배아줄기세포 유전자 발현을 촉진하여 암 줄기세포를 만드는 역할을 한다.
브로콜리의 설포라판(sulforaphane)과 카레의 커큐민(curcumin)은 Wnt의 활성을 억제한다.

재발이나 전이는 암 줄기 세포가 원인이다. 
전통적인 암치료법에서는 단지 암세포를 제거하는 것에 대해 모든 초점을 맞추어 왔으며, 암 줄기세포(cancer stem cells)는 치료목표에서 상대적으로 소외되어 왔다. 일부의 암에서는 항암치료를 통해 암세포를 어느 정도 죽이는 효과를 일시적으로 거둘 수는 있겠지만 소수의 암 줄기세포(cancer stem cells)는 항암이나 방사선 치료에도 죽지 않고 살아남아 잠복하며, 후에 다시 재발하고 신체의 다른 부위로 전이되고 만다. 암 줄기세포는 단 한 개가 살아남더라도, 시간이 경과하면 후에 다시 더욱 공격적인 악성종양 형태로 완전하게 재발하게 된다. 그러므로 암 치료법이란 암세포들을 죽이는 목표 외에도 암 줄기세포가 다시 새로운 형태로 증식을 시작하여 더욱 심각한 문제를 일으키기 전에 완전하게 제거되도록 하는 것을 목표로 해야 한다. 만일 암 줄기세포를 완전히 사멸시킨다면 암이 완전히 제거되어 완치될 것이다.

브로콜리의 설포라판(sulforaphane)과 카레의 커큐민(curcumin)과 같은 식물성 화학물질들은 암 줄기세포에서 비정상적으로 활성화된 신호전달을 억제함으로써 암의 재발이나 전이를 억제한다.