대장암
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작성자 충민내과 댓글 0건 조회 1,164회 작성일 21-01-31 07:38본문
대장암
서구에서 흔한 암으로 알려졌던 대장암이 우리나라에서도 점점 증가하여 흔한 암이 되고 있다. 서구화된 식습관과 평균 수명의 연장도 이유라고 할 수 있다. 암은 세포 하나가 변성됨으로써 생기는 것인데, 과거에 비해 육식이나 고지방식을 즐기는 서구화된 식습관으로의 변화가 세포의 변성을 촉진해 암으로 발전하는 경우가 많아졌다.
대장암은 치료가 늦어지면 치명적이지만 진행암이더라도 수술을 해서 암 덩어리를 제거하면 5년 생존율이 다른 암에 비해 높다.
진행된 대장암이라 하더라도 림프절 전이가 없을 경우 5년 생존율이 90%에 이를 정도로 양호한 반면 림프절 전이가 있을 경우에는 5년 생존율이 약 69%로 감소하고 원격전이가 있을 경우에는 단지 12% 밖에 되지 않을 정도로 낮다.
80%이상이 대장 용종에서 암으로 진행한다.
따라서 아무런 증상이 없는 건강인에서 전암성 병변인 대장 용종을 제거하면 대장암을 예방 할 수 있고 임파선과 원격 전이가 일어나기 전에 대장암을 조기 발견하면 완치가 가능하다.
대장 용종을 제거하거나 대장암을 조기에 발견하기 위해 시행하는 검사를 대장암 선별검사라 한다.
①대장암 선별 검사의 대상
대장암의 발생 위험은 개인마다 다르기 때문에 선별검사를 언제부터 얼마나 자주 시행해야 할지를 결정하기 위해서 고려해야할 사항이 있다.
첫째 대장암의 가족력유무, 둘째 염증성 장 질환과 같은 대장암이 발생할 가능성이 높은 질환을 앓고 있는지 등이다.
이와 같은 대장암의 발생 위험을 높이는 동반질환이 없는 경우에는 대장 용종과 대장암의 위험이 증가하는 50세부터 선별검사를 시작하는 것이 권고된다.
대장암 발생 위험이 증가된 경우에는 50세 이전 부터 대장내시경검사를 받아야 한다.
만일 복통, 혈변, 체중감소, 배변습관의 변화, 철결핍성 빈혈 등 대장암과 연관될 수 있는 증상이나 징후가 있는 경우에는 연령에 상관없이 바로 대장내시경검사 등 적절한 진단검사를 해야 한다.
② 대장암의 진행과정
대장암은 진행되면 장 폐쇄를 흔히 일으키게 되는데 대개 응급수술을 하게 된다.
대장암 수술 이전에 해야 하는 응급수술은 환자에게 큰 부담이 된다.
최근에는 대장암이 진행되어 폐쇄가 일어난 경우 스텐트를 삽입하여 응급수술을 피하고 암 수술을 1번만 할 수 있어 환자의 회복에 큰 도움을 주고 있다.
대장암은 수술 부위에 재발하는 국소재발, 간·폐·뼈 등의 원격전이, 그리고 국소 재발과 원격전이가 동반된 광범위한 재발 등 3가지 형태로 진행될 수 있다.
재발은 국한된 장소에 한정되어 발생하는 국소재발 보다는 원격전이가 동반된 광범위한 재발로 발생하는 경우가 많다.
③ 어떤 환자에서 재발의 가능성이 높은가?
대장암의 예후를 결정하는 가장 중요한 인자는 병리학적으로 진단한 암 병기이다. 이 외에도 인접 장기 침윤의 정도, 림프절 전이여부, 종양의 크기, 수술 전후 CEA의 변화가 암의 예후에 관여한다. 조기보다는 진행된 병기에서 재발이 흔하므로 진행된 경우에서는 좀 더 빈번한 추적 검사가 필요하다.
혈청 CEA(carcinoembryonic antigen, 태아성 암항원)는 대장암에서 비교적 특이하게 나타나는 암표지자이다. 수술 전 혈중 CEA 치의 상승이 있으면 이는 암의 진행정도 및 전이와 관계가 있어 근치적 절제술 후 재발 가능성이 높다. 특히 수술 후 7일째 CEA수치가 정상화되지 않을 경우 보다 철저한 추적검사가 필요하다.
④ 재발, 전이가 잘 일어나는 장소
대장암의 재발은 대장 또는 직장의 발병 위치 등에 의해 빈도가 달라지는데 대체로 25~50%의 환자에서 재발한다.
대장암의 전이가 가장 흔히 나타나는 곳은 간이며 추적검사의 목표가 되는 장기이다.
간 전이가 흔한 이유는 대장의 정맥이 간 문맥으로 들어가기 때문이다. 모든 재발의 80%가 간을 포함한 복강 내에서 나타나며 간의 단독 전이는 1/3정도이다. 나머지 대부분은 복합장기의 다발성 전이로 나타난다. 간 다음으로 전이가 흔히 나타나는 장소는 폐이다. 간과 폐로의 전이 외에 드물게 복막, 뼈 등에도 전이한다.
반면에 직장암은 국소재발(골반강내 재발) 및 폐 전이가 대장암에 비해 흔히 발생되는데 이는 폐로의 혈행성 전이가 일어나기 때문이다.
⑤ 재발이 흔히 나타나는 시기
대장암의 재발은 근치적 절제술 후 어느 시기에도 발생할 수 있으나 70~80%는 수술 후 2년 이내에 재발한다. 수술 후 5년이 지나면 재발의 가능성은 둔화된다.
대장암의 이배화기간(doubling time)은 620일이나 간전이 및 복강내 전이 병소는 이배화 기간이 60~70일로 빠르게 성장하므로 이러한 전이 병소의 성장 속도를 고려하여 추적검사를 해야 한다. 대장암에서 비교적 특이하게 증가하는 혈청CEA(carcinoembryonic antigen, 태아성 암항원)는 추적검사 시 일정한 간격으로 반복하여 검사해야 한다.
CEA의 지속적인 상승 곡선은 재발을 의미하는데 재발이 발견되기 4~6개월 전부터 이미 CEA 증가가 일어나므로 재발의 조기발견이 가능하다. 이처럼 재발 환자의 대부분에서 재발을 시사하는 최초의 단서인 CEA의 증가가 재발이 발견되기 수개월 전에 나타나므로 수술이 가능한 재발을 조기에 발견할 수 있어 근치적 절제를 가능하게 한다.
CEA의 확실한 증가가 있으면 CEA의 증가 원인 즉 재발 장소를 찾기 위한 보다 세밀한 검사가 필요하다. 초음파검사가 간 전이의 진단에 특히 유용하며 전산화 단층촬영(Computed Tomography, CT)과 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 검사는 증상이 없는 비교적 크기가 작은 간 전이를 발견할 수 있으나 일반적인 추적 검사로는 이용되지 않고 있다.
일반적으로 CT는 병변의 크기가 2㎝ 이상일 때 발견율이 높고 1㎝ 이하일 때는 발견율이 떨어진다. CT와 MRI는 CEA검사 등으로 간 전이가 의심될 때 정확한 진단을 위해 이용되는데 간 전이 진단에는 CT가 MRI보다 더 정확하여 CT가 많이 이용되고 있다.
이러한 추적 검사를 언제부터 시작하여 어떤 주기로 시행해야 할지에 대해서 표준 방법이 없는 실정이다. 현재 흔히 권장되는 방법은 혈액검사와 종양 표지자 검사를 매 2~3개월마다 시행하고 흉부 X-선 검사는 6~12개월마다 시행하는 방법이다. 또 대장 내시경 검사는 수술 후 빠른 시간 내에 시행하고 그 후에는 1년 후, 그리고 매 3년마다 시행한다.
이들 검사에서 재발이 의심되거나 발견되면 정확한 진단과 재발 장소를 찾기 위해 정밀한 영상진단(초음파, CT, MRI 등)을 시행하게 된다.
⑥ 치료
대장암의 완치를 위한 유일한 치료는 근치적 절제다.
따라서 종양이 대장에 국한되어 있는 경우는 수술로 암을 제거하는 것이 유일한 완치 방법이다.
대장암이 간으로 전이된 경우라도 간 이외의 장기에 전이가 없을 경우 수술적 절제가 원칙이며 근치적 절제를 했을 경우 5년 생존율이 30~50%에 이른다.
종양이 대장을 거의 완전히 막아 대장폐쇄가 있는 경우는 내시경을 이용하여 병변부위에 스텐트를 삽입하여 수술 전에 폐쇄부위를 넓힌 후 한 번에 수술이 가능하게 되었다.
대장에 국한되어 있는 일부 환자들의 경우에 근치적 절제를 했더라도 수술 후 남아있는, 눈에 보이지 않는 암세포에 의한 미세전이로 인해 재발의 위험이 있다. 이와 같이 근치적 절제 수술 후 재발을 방지하기 위해 항암 치료를 하게 된다.
수술 후 항암 치료를 받아야 하는데 수술은 서울의 대학병원에서 받고 고향에 내려가 항암치료를 받아야 할 때 어떻게 해야 할까? 내가 받는 항암약물 치료가 차이가 나는 것은 아닌지 염려가 된다.
그러나 수술 후 시행되는 항암제 치료는 대한민국 어느 대학병원에 가나 거의 비슷하므로 걱정하지 않아도 된다. 왜냐하면 병기에 따른 표준치료가 있어 이 가이드라인에 따라 치료하기 때문이다.
그렇다면 환자들마다 병의 상태가 다르고 환자의 특성이 다양한데 어떻게 표준치료법이 있을 수 있겠는가 의구심이 든다.
표준치료법은 상당히 많은 환자를 대상으로 다양한 병기의 환자들에게 항암제를 투여하여 치료의 효과를 평가한 임상연구의 결과를 토대로 현재까지 치료 효과가 가장 우수하다고 판단되어 만들어진다.
따라서 똑같은 병기라면 동일한 치료를 하게 되므로 환자에 따라 동일한 반응을 보이지 않을 수 있다. 따라서 어떤 환자가 효과를 볼 수 있을지 정확히 예측하기 어려운 문제가 있다. 그러나 표준치료법은 현재까지 그 치료 효과가 가장 우수하다고 판단되어 만들어져 시행되고 있으므로 아직까지는 최선의 치료라 할 수 있다. 향후 어떠한 변화가 있을지 모르지만 아직까지 최선이라고 인정되는 치료를 열심히 받는 것이 항암 효과를 극대화해 재발을 막을 수 있는 방법이라 여겨진다.
수술 후 재발을 방지하기 위해 항암제 치료를 하는 것을 보조항암치료(보조 항암화학요법)라고 한다. 보조 항암화학요법은 수술 치료를 보조한다는 뜻으로 수술 후에 항암제를 투여하는 요법이다. 보조항암치료는 정해진 일정에 따라 일정 기간 동안 치료를 하고 치료를 마친 이후에는 재발의 위험에 대해 정해진 일정에 따라 추적 관찰을 시행하면 된다.
완치를 목적으로 하는 항암 약물치료
지난 40여 년 동안 5-FU는 소화기 암 치료에 가장 보편적으로 사용되고 있는 약제다.
현재까지 어떠한 단일약제도 5-FU 효능을 능가하지 못하고 있다.
따라서 대장암 치료의 근간이 되는 약제도 플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)이다.
1950년대에 5-FU(5-플루오로우라실)가 처음으로 개발되어 대장암의 주 치료제로 이용된 지 30년이 지나도록 5-FU를 대치할 만한 항암제가 개발되지 않다가 그 이후 80년대에 들어서 5-FU의 효과를 개선하는 leucovorin이라는 약이 나왔다.
5-FU는 thymidylate synthetase(TS)라는 효소와 단단하게 결합하여 DNA합성을 억제함으로써 암세포를 사멸시킨다. 5-FU의 이러한 TS 억제 효과는 5-FU에 leucovorin이 가해지면 더욱 더 증가된다.
현재는 5-FU 단독보다는 leucovorin (folinic acid, FA)과 함께 투여하거나, 지속정주(continuous infusion)하는 방법으로 투여한다.
1990년대에는 옥살리플라틴(oxaliplatin)과 이리노테칸(Irinotecan)이 개발되어 5-FU와의 병용요법이 진행성 대장암 치료의 표준요법으로 자리 잡게 되었다.
그 후 5-FU 경구용 제제인 젤로다(카페시타빈, capecitabine, Xeloda®)가 개발되었다.
젤로다(카페시타빈, capecitabine)는 5-FU 전구물질로 체내에서 효소 (thymidine phosphorylase)에 의해 플루오로우라실(5-FU)로 전환되어 항암 효과를 나타내는데, thymidine phosphorylase가 정상조직보다 종양 내에 높은 농도로 존재하기 때문에 암세포에 선택적으로 작용할 수 있다.
과거에는 항암제들이 대부분 정맥주사용이었기 때문에 입원하여 주사를 맞아야 하는 불편함이 많았다. 그러나 먹는 경구용 항암제이므로 주사를 맞기 위해 입원할 필요가 없고 주사용 항암제보다 부작용이 적은 장점이 있다.
젤로다는 임상 시험한 결과 효과도 5-FU+leucovorin과 비슷하게 나와 젤로다 단독으로 임상에서 널리 사용되게 되었다.
대장암 항암치료는 폴폭스(FOLFOX) 요법이 가장 일반적인 표준요법이다.
FOL– Folinic acid (leucovorin), F – Fluorouracil (5-FU), OX – Oxaliplatin (Eloxatin)
을 의미하며 폴리닉산 + 5-플루오로우라실 + 옥살리플라틴의 3가지 약을 병용해서 투여하는 것을 말한다.
2000년대에는 표적치료제인 아바스틴(Avastin®, Bevacizumab), 얼비툭스(Erbitux®, Cetuximab), 벡티빅스(Vectibix®,panitumumab)등을 추가함으로써 전이성 혹은 재발성 대장암의 생존기간이 획기적으로 증가되었다..
현재까지 대장암의 치료제로 미국 FDA의 승인을 받은 분자표적치료제는 아바스틴, 얼비툭스, 벡티빅스 3종류다.
아바스틴은 혈관내피 성장인자(VEGF)를 억제하는 표적치료 항암제다.
암이 성장하고 전이하기 위해서는 암세포에 영양분을 공급하는 새로운 혈관의 생성이 필수적이다. 이 혈관신생 과정에는 수십 가지의 성장인자와 수용체가 관여한다. 여러 성장인자중에서도 혈관내피 성장인자(VEGF)가 혈관신생에 가장 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 혈관내피 성장인자는 혈관내피 성장인자 수용체에 결합하여 혈관을 새로 만드는 효과를 나타내게 되는데 아바스틴(Avastin®)은 이를 억제하여 암세포 성장을 저해한다.
미국 로슈社가 개발하였는데 2006년 미국식품의약국(FDA)은 대장암, 비소세포폐암에 사용을 승인하였다.
얼비툭스와 벡티빅스는 표피성장인자 수용체(EGFR)와 결합하여 암세포의 성장을 억제하는 표적치료 항암제다.
FDA는 3종의 항암제를 복합하는 FOLFOX(folinic acid, 5-FU, Oxaliplatin) 화학요법과 병용할 수 있도록 승인을 했다.
그러나 얼비툭스와 벡티빅스가 모든 대장암 환자에게 효과가 있는 것은 아니다. KRAS 정상형 종양을 가진 환자가 좋은 반응을 보인다.
따라서 유전자검사를 통해 KRAS 유전자가 정상으로 나온 진행성 대장암 환자에 FOLFOX와 얼비툭스 또는 벡티빅스를 1차로 병용 투여할 수 있다.
그런데 대장암 환자의 40%는 KRAS 유전자 변이를 가지고 있어 얼비툭스와 벡티빅스에 반응하지 않는다.
얼비툭스와 벡티빅스 왜 정상형 KRAS에만 잘 듣나?
정상형 KRAS가 있는 종양에서는 EGFR의 특정자극에 대해서만 활성화되어 신호전달경로에 관여하는 KRAS 단백질의 생성이 엄격하게 조절되고 있기 때문이다. 따라서 EGFR 표적 항암제 얼비툭스가 신호 전달 과정을 효과적으로 차단할 수 있어 효과가 있는 것이다. 반면 돌연변이형 KRAS 종양에서는 EGFR의 신호전달경로에 KRAS 단백질이 지속적으로 작동하기 때문에 얼비툭스의 신호전달 억제효과가 줄어들어 종양이 계속해서 성장, 확산된다.
항암제 투여 방법을 병기에 따라 살펴보기로 하겠다.
1) 병기 1기와 저위험 2기 대장암
보조 항암치료는 하지 않는 것이 표준치료다.
그러나 2기에서 환자의 상태에 따라 5FU+LV 또는 젤로다 단독 치료를 하기도 한다.
2) 고위험 2기 대장암과 3기
일반적으로 대장암 2기의 고위험군은 다음 중 하나라도 있는 경우를 정의한다. 즉, 수술 시 채취된 림프절이 12개 미만, 미분화암(poorly differentiated tumor), 혈관이나 림프절 침범, 신경주위침범, 진단 시 장폐색 또는 장천공이 된 경우를 고위험 2기 암이라 한다.
5-FU +LV+옥살리플라틴(oxaliplatin)이 표준치료다.
이외에 5-FU +LV +이리노테칸(FOLFIRI)이나, 젤로다 +옥살리플라틴(oxaliplatin),
젤로다 +irinotecan 또는 5-FU +oxaliplatin(FLOX), 젤로다(카페시타빈, capecitabine) 단독요법을 6개월 간 하는 것을 항암 보조요법의 표준 치료로 권고하고 있다.
3) 4기 대장암
4기 대장암이란 대장이외의 다른 장기에 전이가 일어난 상태로 대장암의 경우 어디든 전이가 될 수 있겠지만 주로 간, 폐, 복막, 뼈 등에 발생한다.
과거에는 4기로 진단받은 대장암 환자들은 5년 생존율이 15~20% 정도 밖에 되지 않아 완화적 항암치료에만 의존해야 했다. 그러나 최근에는 간이외의 장기에 전이가 없어 절제 가능한 간 전이성 병변을 가진 환자에서 근치적 수술을 한 후 보조항암요법을 시행하거나, 절제 불가능한 병변을 수술 전 항암치료를 통해 절제 가능한 병변으로 변환시킨 후 수술을 진행함으로써 5년 생존율을 50%까지 올릴 수 있게 되었다
또한 폐로만 전이가 있어 완전 절제가 가능한 경우에도 5년 생존율이 20-50%로 보고되고 있어 단일 장기에 국한된 전이성 4기 환자의 경우 수술 후에 표적치료제를 포함한 적극적인 항암치료를 하는 것이 완치에 이르는 길이 될 수 있다.
수술 전 항암치료를 함으로써 수술이 불가능한 간전이 대장암 환자의 15~30%가 절제
가능한 상태로 전환된다.
진행된 경우에는 대장암에 효과적인 5-FU, oxaliplatin, irinotecan 3제를 가능한 모두 투여하는 것이 생존기간의 연장으로 이어진다는 보고가 있어 약제들의 교차투여, 순차적인 투여 등 다양한 치료 전략이 시도되고 있다.
따라서 5-FU +LV +이리노테칸(FOLFIRI), 젤로다 +oxaliplatin(XELOX),
젤로다 +irinotecan의 병용요법을 많이 사용한다.
또 전이성 대장암 환자의 1차 요법으로 기존의 항암제와 표적항암제를 병용하여 투여하기도 한다.
예를 들면 폴폭스(FOLFOX), XELOX, FOLFIRI, 5-FU +LV의 정맥내 지속 주입치료와 함께 아바스틴을 병용하여 사용한다.
표적 항암제인 아바스틴(Avastin®) 사용과 관련하여 주의해야 할 점이 있다. 아바스틴은 약제의 특성상 혈관 생성을 억제하고 상처의 회복을 더디게 하므로 수술 후 상처 회복이 충분히 될 때까지 4주(28일) 동안은 아바스틴 사용을 보류해야 한다.
4) 고령 환자에서의 보조항암치료(70세 이상)
고령 환자 중 전신상태가 매우 좋은 경우에는 5-FU +LV + oxaliplatin 병용요법이 추천될 수 있다.
그러나 평균 수명을 고려하여 기대되는 여명이 길지 않거나 전신상태가 충분히 좋지 않는다면 5-FU+LV 또는 경구 젤로다(카페시타빈, capecitabine)를 사용하는 것이 안전하다.
5) 대장암의 간전이 환자
대장암이 간으로 전이한 환자에서 근치적 간 절제를 했을 경우 30~50%의 5년 생존율을 보이지만 반 이상의 환자들이 수술 후 2~3년 내에 재발을 하게 된다. 이중 30~50%는 간에 단독으로 재발한다. 간에 잔존한 암세포가 재발의 원인으로 가정하고 이상적인 치료로 간동맥 항암치료를 하게 된다.
대장암의 간전이 환자에서 간 동맥을 통한 국소적인 항암제 치료는 국소 재발과 암의 진행을 최소화하여 생존율을 향상시키는데 그 목적이 있다.
간동맥 내 항암제 주입치료는 수술 불가능한 대장암의 간전이 환자의 일차치료나 항암치료에 실패한 경우에서 이차 치료방법으로 이용되고 있다.
6) 보조 항암치료의 적정기간
일반적으로 항암치료는 수술 후 8주 이내에 시행된 경우에 의미 있는 생존율 향상을 가져 온다고 한다. 따라서 수술 후 6-8주 이내에 보조 항암요법을 하도록 권고하고 있다.
현재까지 6개월이 표준요법으로 사용되고 있다.
서구에서 흔한 암으로 알려졌던 대장암이 우리나라에서도 점점 증가하여 흔한 암이 되고 있다. 서구화된 식습관과 평균 수명의 연장도 이유라고 할 수 있다. 암은 세포 하나가 변성됨으로써 생기는 것인데, 과거에 비해 육식이나 고지방식을 즐기는 서구화된 식습관으로의 변화가 세포의 변성을 촉진해 암으로 발전하는 경우가 많아졌다.
대장암은 치료가 늦어지면 치명적이지만 진행암이더라도 수술을 해서 암 덩어리를 제거하면 5년 생존율이 다른 암에 비해 높다.
진행된 대장암이라 하더라도 림프절 전이가 없을 경우 5년 생존율이 90%에 이를 정도로 양호한 반면 림프절 전이가 있을 경우에는 5년 생존율이 약 69%로 감소하고 원격전이가 있을 경우에는 단지 12% 밖에 되지 않을 정도로 낮다.
80%이상이 대장 용종에서 암으로 진행한다.
따라서 아무런 증상이 없는 건강인에서 전암성 병변인 대장 용종을 제거하면 대장암을 예방 할 수 있고 임파선과 원격 전이가 일어나기 전에 대장암을 조기 발견하면 완치가 가능하다.
대장 용종을 제거하거나 대장암을 조기에 발견하기 위해 시행하는 검사를 대장암 선별검사라 한다.
①대장암 선별 검사의 대상
대장암의 발생 위험은 개인마다 다르기 때문에 선별검사를 언제부터 얼마나 자주 시행해야 할지를 결정하기 위해서 고려해야할 사항이 있다.
첫째 대장암의 가족력유무, 둘째 염증성 장 질환과 같은 대장암이 발생할 가능성이 높은 질환을 앓고 있는지 등이다.
이와 같은 대장암의 발생 위험을 높이는 동반질환이 없는 경우에는 대장 용종과 대장암의 위험이 증가하는 50세부터 선별검사를 시작하는 것이 권고된다.
대장암 발생 위험이 증가된 경우에는 50세 이전 부터 대장내시경검사를 받아야 한다.
만일 복통, 혈변, 체중감소, 배변습관의 변화, 철결핍성 빈혈 등 대장암과 연관될 수 있는 증상이나 징후가 있는 경우에는 연령에 상관없이 바로 대장내시경검사 등 적절한 진단검사를 해야 한다.
② 대장암의 진행과정
대장암은 진행되면 장 폐쇄를 흔히 일으키게 되는데 대개 응급수술을 하게 된다.
대장암 수술 이전에 해야 하는 응급수술은 환자에게 큰 부담이 된다.
최근에는 대장암이 진행되어 폐쇄가 일어난 경우 스텐트를 삽입하여 응급수술을 피하고 암 수술을 1번만 할 수 있어 환자의 회복에 큰 도움을 주고 있다.
대장암은 수술 부위에 재발하는 국소재발, 간·폐·뼈 등의 원격전이, 그리고 국소 재발과 원격전이가 동반된 광범위한 재발 등 3가지 형태로 진행될 수 있다.
재발은 국한된 장소에 한정되어 발생하는 국소재발 보다는 원격전이가 동반된 광범위한 재발로 발생하는 경우가 많다.
③ 어떤 환자에서 재발의 가능성이 높은가?
대장암의 예후를 결정하는 가장 중요한 인자는 병리학적으로 진단한 암 병기이다. 이 외에도 인접 장기 침윤의 정도, 림프절 전이여부, 종양의 크기, 수술 전후 CEA의 변화가 암의 예후에 관여한다. 조기보다는 진행된 병기에서 재발이 흔하므로 진행된 경우에서는 좀 더 빈번한 추적 검사가 필요하다.
혈청 CEA(carcinoembryonic antigen, 태아성 암항원)는 대장암에서 비교적 특이하게 나타나는 암표지자이다. 수술 전 혈중 CEA 치의 상승이 있으면 이는 암의 진행정도 및 전이와 관계가 있어 근치적 절제술 후 재발 가능성이 높다. 특히 수술 후 7일째 CEA수치가 정상화되지 않을 경우 보다 철저한 추적검사가 필요하다.
④ 재발, 전이가 잘 일어나는 장소
대장암의 재발은 대장 또는 직장의 발병 위치 등에 의해 빈도가 달라지는데 대체로 25~50%의 환자에서 재발한다.
대장암의 전이가 가장 흔히 나타나는 곳은 간이며 추적검사의 목표가 되는 장기이다.
간 전이가 흔한 이유는 대장의 정맥이 간 문맥으로 들어가기 때문이다. 모든 재발의 80%가 간을 포함한 복강 내에서 나타나며 간의 단독 전이는 1/3정도이다. 나머지 대부분은 복합장기의 다발성 전이로 나타난다. 간 다음으로 전이가 흔히 나타나는 장소는 폐이다. 간과 폐로의 전이 외에 드물게 복막, 뼈 등에도 전이한다.
반면에 직장암은 국소재발(골반강내 재발) 및 폐 전이가 대장암에 비해 흔히 발생되는데 이는 폐로의 혈행성 전이가 일어나기 때문이다.
⑤ 재발이 흔히 나타나는 시기
대장암의 재발은 근치적 절제술 후 어느 시기에도 발생할 수 있으나 70~80%는 수술 후 2년 이내에 재발한다. 수술 후 5년이 지나면 재발의 가능성은 둔화된다.
대장암의 이배화기간(doubling time)은 620일이나 간전이 및 복강내 전이 병소는 이배화 기간이 60~70일로 빠르게 성장하므로 이러한 전이 병소의 성장 속도를 고려하여 추적검사를 해야 한다. 대장암에서 비교적 특이하게 증가하는 혈청CEA(carcinoembryonic antigen, 태아성 암항원)는 추적검사 시 일정한 간격으로 반복하여 검사해야 한다.
CEA의 지속적인 상승 곡선은 재발을 의미하는데 재발이 발견되기 4~6개월 전부터 이미 CEA 증가가 일어나므로 재발의 조기발견이 가능하다. 이처럼 재발 환자의 대부분에서 재발을 시사하는 최초의 단서인 CEA의 증가가 재발이 발견되기 수개월 전에 나타나므로 수술이 가능한 재발을 조기에 발견할 수 있어 근치적 절제를 가능하게 한다.
CEA의 확실한 증가가 있으면 CEA의 증가 원인 즉 재발 장소를 찾기 위한 보다 세밀한 검사가 필요하다. 초음파검사가 간 전이의 진단에 특히 유용하며 전산화 단층촬영(Computed Tomography, CT)과 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 검사는 증상이 없는 비교적 크기가 작은 간 전이를 발견할 수 있으나 일반적인 추적 검사로는 이용되지 않고 있다.
일반적으로 CT는 병변의 크기가 2㎝ 이상일 때 발견율이 높고 1㎝ 이하일 때는 발견율이 떨어진다. CT와 MRI는 CEA검사 등으로 간 전이가 의심될 때 정확한 진단을 위해 이용되는데 간 전이 진단에는 CT가 MRI보다 더 정확하여 CT가 많이 이용되고 있다.
이러한 추적 검사를 언제부터 시작하여 어떤 주기로 시행해야 할지에 대해서 표준 방법이 없는 실정이다. 현재 흔히 권장되는 방법은 혈액검사와 종양 표지자 검사를 매 2~3개월마다 시행하고 흉부 X-선 검사는 6~12개월마다 시행하는 방법이다. 또 대장 내시경 검사는 수술 후 빠른 시간 내에 시행하고 그 후에는 1년 후, 그리고 매 3년마다 시행한다.
이들 검사에서 재발이 의심되거나 발견되면 정확한 진단과 재발 장소를 찾기 위해 정밀한 영상진단(초음파, CT, MRI 등)을 시행하게 된다.
⑥ 치료
대장암의 완치를 위한 유일한 치료는 근치적 절제다.
따라서 종양이 대장에 국한되어 있는 경우는 수술로 암을 제거하는 것이 유일한 완치 방법이다.
대장암이 간으로 전이된 경우라도 간 이외의 장기에 전이가 없을 경우 수술적 절제가 원칙이며 근치적 절제를 했을 경우 5년 생존율이 30~50%에 이른다.
종양이 대장을 거의 완전히 막아 대장폐쇄가 있는 경우는 내시경을 이용하여 병변부위에 스텐트를 삽입하여 수술 전에 폐쇄부위를 넓힌 후 한 번에 수술이 가능하게 되었다.
대장에 국한되어 있는 일부 환자들의 경우에 근치적 절제를 했더라도 수술 후 남아있는, 눈에 보이지 않는 암세포에 의한 미세전이로 인해 재발의 위험이 있다. 이와 같이 근치적 절제 수술 후 재발을 방지하기 위해 항암 치료를 하게 된다.
수술 후 항암 치료를 받아야 하는데 수술은 서울의 대학병원에서 받고 고향에 내려가 항암치료를 받아야 할 때 어떻게 해야 할까? 내가 받는 항암약물 치료가 차이가 나는 것은 아닌지 염려가 된다.
그러나 수술 후 시행되는 항암제 치료는 대한민국 어느 대학병원에 가나 거의 비슷하므로 걱정하지 않아도 된다. 왜냐하면 병기에 따른 표준치료가 있어 이 가이드라인에 따라 치료하기 때문이다.
그렇다면 환자들마다 병의 상태가 다르고 환자의 특성이 다양한데 어떻게 표준치료법이 있을 수 있겠는가 의구심이 든다.
표준치료법은 상당히 많은 환자를 대상으로 다양한 병기의 환자들에게 항암제를 투여하여 치료의 효과를 평가한 임상연구의 결과를 토대로 현재까지 치료 효과가 가장 우수하다고 판단되어 만들어진다.
따라서 똑같은 병기라면 동일한 치료를 하게 되므로 환자에 따라 동일한 반응을 보이지 않을 수 있다. 따라서 어떤 환자가 효과를 볼 수 있을지 정확히 예측하기 어려운 문제가 있다. 그러나 표준치료법은 현재까지 그 치료 효과가 가장 우수하다고 판단되어 만들어져 시행되고 있으므로 아직까지는 최선의 치료라 할 수 있다. 향후 어떠한 변화가 있을지 모르지만 아직까지 최선이라고 인정되는 치료를 열심히 받는 것이 항암 효과를 극대화해 재발을 막을 수 있는 방법이라 여겨진다.
수술 후 재발을 방지하기 위해 항암제 치료를 하는 것을 보조항암치료(보조 항암화학요법)라고 한다. 보조 항암화학요법은 수술 치료를 보조한다는 뜻으로 수술 후에 항암제를 투여하는 요법이다. 보조항암치료는 정해진 일정에 따라 일정 기간 동안 치료를 하고 치료를 마친 이후에는 재발의 위험에 대해 정해진 일정에 따라 추적 관찰을 시행하면 된다.
완치를 목적으로 하는 항암 약물치료
지난 40여 년 동안 5-FU는 소화기 암 치료에 가장 보편적으로 사용되고 있는 약제다.
현재까지 어떠한 단일약제도 5-FU 효능을 능가하지 못하고 있다.
따라서 대장암 치료의 근간이 되는 약제도 플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)이다.
1950년대에 5-FU(5-플루오로우라실)가 처음으로 개발되어 대장암의 주 치료제로 이용된 지 30년이 지나도록 5-FU를 대치할 만한 항암제가 개발되지 않다가 그 이후 80년대에 들어서 5-FU의 효과를 개선하는 leucovorin이라는 약이 나왔다.
5-FU는 thymidylate synthetase(TS)라는 효소와 단단하게 결합하여 DNA합성을 억제함으로써 암세포를 사멸시킨다. 5-FU의 이러한 TS 억제 효과는 5-FU에 leucovorin이 가해지면 더욱 더 증가된다.
현재는 5-FU 단독보다는 leucovorin (folinic acid, FA)과 함께 투여하거나, 지속정주(continuous infusion)하는 방법으로 투여한다.
1990년대에는 옥살리플라틴(oxaliplatin)과 이리노테칸(Irinotecan)이 개발되어 5-FU와의 병용요법이 진행성 대장암 치료의 표준요법으로 자리 잡게 되었다.
그 후 5-FU 경구용 제제인 젤로다(카페시타빈, capecitabine, Xeloda®)가 개발되었다.
젤로다(카페시타빈, capecitabine)는 5-FU 전구물질로 체내에서 효소 (thymidine phosphorylase)에 의해 플루오로우라실(5-FU)로 전환되어 항암 효과를 나타내는데, thymidine phosphorylase가 정상조직보다 종양 내에 높은 농도로 존재하기 때문에 암세포에 선택적으로 작용할 수 있다.
과거에는 항암제들이 대부분 정맥주사용이었기 때문에 입원하여 주사를 맞아야 하는 불편함이 많았다. 그러나 먹는 경구용 항암제이므로 주사를 맞기 위해 입원할 필요가 없고 주사용 항암제보다 부작용이 적은 장점이 있다.
젤로다는 임상 시험한 결과 효과도 5-FU+leucovorin과 비슷하게 나와 젤로다 단독으로 임상에서 널리 사용되게 되었다.
대장암 항암치료는 폴폭스(FOLFOX) 요법이 가장 일반적인 표준요법이다.
FOL– Folinic acid (leucovorin), F – Fluorouracil (5-FU), OX – Oxaliplatin (Eloxatin)
을 의미하며 폴리닉산 + 5-플루오로우라실 + 옥살리플라틴의 3가지 약을 병용해서 투여하는 것을 말한다.
2000년대에는 표적치료제인 아바스틴(Avastin®, Bevacizumab), 얼비툭스(Erbitux®, Cetuximab), 벡티빅스(Vectibix®,panitumumab)등을 추가함으로써 전이성 혹은 재발성 대장암의 생존기간이 획기적으로 증가되었다..
현재까지 대장암의 치료제로 미국 FDA의 승인을 받은 분자표적치료제는 아바스틴, 얼비툭스, 벡티빅스 3종류다.
아바스틴은 혈관내피 성장인자(VEGF)를 억제하는 표적치료 항암제다.
암이 성장하고 전이하기 위해서는 암세포에 영양분을 공급하는 새로운 혈관의 생성이 필수적이다. 이 혈관신생 과정에는 수십 가지의 성장인자와 수용체가 관여한다. 여러 성장인자중에서도 혈관내피 성장인자(VEGF)가 혈관신생에 가장 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 혈관내피 성장인자는 혈관내피 성장인자 수용체에 결합하여 혈관을 새로 만드는 효과를 나타내게 되는데 아바스틴(Avastin®)은 이를 억제하여 암세포 성장을 저해한다.
미국 로슈社가 개발하였는데 2006년 미국식품의약국(FDA)은 대장암, 비소세포폐암에 사용을 승인하였다.
얼비툭스와 벡티빅스는 표피성장인자 수용체(EGFR)와 결합하여 암세포의 성장을 억제하는 표적치료 항암제다.
FDA는 3종의 항암제를 복합하는 FOLFOX(folinic acid, 5-FU, Oxaliplatin) 화학요법과 병용할 수 있도록 승인을 했다.
그러나 얼비툭스와 벡티빅스가 모든 대장암 환자에게 효과가 있는 것은 아니다. KRAS 정상형 종양을 가진 환자가 좋은 반응을 보인다.
따라서 유전자검사를 통해 KRAS 유전자가 정상으로 나온 진행성 대장암 환자에 FOLFOX와 얼비툭스 또는 벡티빅스를 1차로 병용 투여할 수 있다.
그런데 대장암 환자의 40%는 KRAS 유전자 변이를 가지고 있어 얼비툭스와 벡티빅스에 반응하지 않는다.
얼비툭스와 벡티빅스 왜 정상형 KRAS에만 잘 듣나?
정상형 KRAS가 있는 종양에서는 EGFR의 특정자극에 대해서만 활성화되어 신호전달경로에 관여하는 KRAS 단백질의 생성이 엄격하게 조절되고 있기 때문이다. 따라서 EGFR 표적 항암제 얼비툭스가 신호 전달 과정을 효과적으로 차단할 수 있어 효과가 있는 것이다. 반면 돌연변이형 KRAS 종양에서는 EGFR의 신호전달경로에 KRAS 단백질이 지속적으로 작동하기 때문에 얼비툭스의 신호전달 억제효과가 줄어들어 종양이 계속해서 성장, 확산된다.
항암제 투여 방법을 병기에 따라 살펴보기로 하겠다.
1) 병기 1기와 저위험 2기 대장암
보조 항암치료는 하지 않는 것이 표준치료다.
그러나 2기에서 환자의 상태에 따라 5FU+LV 또는 젤로다 단독 치료를 하기도 한다.
2) 고위험 2기 대장암과 3기
일반적으로 대장암 2기의 고위험군은 다음 중 하나라도 있는 경우를 정의한다. 즉, 수술 시 채취된 림프절이 12개 미만, 미분화암(poorly differentiated tumor), 혈관이나 림프절 침범, 신경주위침범, 진단 시 장폐색 또는 장천공이 된 경우를 고위험 2기 암이라 한다.
5-FU +LV+옥살리플라틴(oxaliplatin)이 표준치료다.
이외에 5-FU +LV +이리노테칸(FOLFIRI)이나, 젤로다 +옥살리플라틴(oxaliplatin),
젤로다 +irinotecan 또는 5-FU +oxaliplatin(FLOX), 젤로다(카페시타빈, capecitabine) 단독요법을 6개월 간 하는 것을 항암 보조요법의 표준 치료로 권고하고 있다.
3) 4기 대장암
4기 대장암이란 대장이외의 다른 장기에 전이가 일어난 상태로 대장암의 경우 어디든 전이가 될 수 있겠지만 주로 간, 폐, 복막, 뼈 등에 발생한다.
과거에는 4기로 진단받은 대장암 환자들은 5년 생존율이 15~20% 정도 밖에 되지 않아 완화적 항암치료에만 의존해야 했다. 그러나 최근에는 간이외의 장기에 전이가 없어 절제 가능한 간 전이성 병변을 가진 환자에서 근치적 수술을 한 후 보조항암요법을 시행하거나, 절제 불가능한 병변을 수술 전 항암치료를 통해 절제 가능한 병변으로 변환시킨 후 수술을 진행함으로써 5년 생존율을 50%까지 올릴 수 있게 되었다
또한 폐로만 전이가 있어 완전 절제가 가능한 경우에도 5년 생존율이 20-50%로 보고되고 있어 단일 장기에 국한된 전이성 4기 환자의 경우 수술 후에 표적치료제를 포함한 적극적인 항암치료를 하는 것이 완치에 이르는 길이 될 수 있다.
수술 전 항암치료를 함으로써 수술이 불가능한 간전이 대장암 환자의 15~30%가 절제
가능한 상태로 전환된다.
진행된 경우에는 대장암에 효과적인 5-FU, oxaliplatin, irinotecan 3제를 가능한 모두 투여하는 것이 생존기간의 연장으로 이어진다는 보고가 있어 약제들의 교차투여, 순차적인 투여 등 다양한 치료 전략이 시도되고 있다.
따라서 5-FU +LV +이리노테칸(FOLFIRI), 젤로다 +oxaliplatin(XELOX),
젤로다 +irinotecan의 병용요법을 많이 사용한다.
또 전이성 대장암 환자의 1차 요법으로 기존의 항암제와 표적항암제를 병용하여 투여하기도 한다.
예를 들면 폴폭스(FOLFOX), XELOX, FOLFIRI, 5-FU +LV의 정맥내 지속 주입치료와 함께 아바스틴을 병용하여 사용한다.
표적 항암제인 아바스틴(Avastin®) 사용과 관련하여 주의해야 할 점이 있다. 아바스틴은 약제의 특성상 혈관 생성을 억제하고 상처의 회복을 더디게 하므로 수술 후 상처 회복이 충분히 될 때까지 4주(28일) 동안은 아바스틴 사용을 보류해야 한다.
4) 고령 환자에서의 보조항암치료(70세 이상)
고령 환자 중 전신상태가 매우 좋은 경우에는 5-FU +LV + oxaliplatin 병용요법이 추천될 수 있다.
그러나 평균 수명을 고려하여 기대되는 여명이 길지 않거나 전신상태가 충분히 좋지 않는다면 5-FU+LV 또는 경구 젤로다(카페시타빈, capecitabine)를 사용하는 것이 안전하다.
5) 대장암의 간전이 환자
대장암이 간으로 전이한 환자에서 근치적 간 절제를 했을 경우 30~50%의 5년 생존율을 보이지만 반 이상의 환자들이 수술 후 2~3년 내에 재발을 하게 된다. 이중 30~50%는 간에 단독으로 재발한다. 간에 잔존한 암세포가 재발의 원인으로 가정하고 이상적인 치료로 간동맥 항암치료를 하게 된다.
대장암의 간전이 환자에서 간 동맥을 통한 국소적인 항암제 치료는 국소 재발과 암의 진행을 최소화하여 생존율을 향상시키는데 그 목적이 있다.
간동맥 내 항암제 주입치료는 수술 불가능한 대장암의 간전이 환자의 일차치료나 항암치료에 실패한 경우에서 이차 치료방법으로 이용되고 있다.
6) 보조 항암치료의 적정기간
일반적으로 항암치료는 수술 후 8주 이내에 시행된 경우에 의미 있는 생존율 향상을 가져 온다고 한다. 따라서 수술 후 6-8주 이내에 보조 항암요법을 하도록 권고하고 있다.
현재까지 6개월이 표준요법으로 사용되고 있다.
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