폐암
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작성자 충민내과 댓글 0건 조회 804회 작성일 21-01-31 07:38본문
폐암
폐암은 우리나라에서 위암, 대장암, 간암에 이어 제4위의 암 발생률을 차지하고 있다.
그러나 폐암 환자가 지속적으로 늘고 있고 암으로 인한 사망률에 있어서는 부동의 제 1위를 차지하고 있다.
폐암으로 인한 사망률은 우리나라뿐만 아니라 미국을 비롯한 세계 여러 나라에서 악성종양으로 인한 사망원인 중 제1위를 차지하는 질환이다.
현재까지 폐암의 5년 생존율은 15% 정도로 매우 낮다. 폐암은 특이적인 증상이 있는 것이 아니라 무증상인 경우도 있어 늦게 발견되므로 수술로 절제가 가능한 1, 2기 폐암 환자가 전체 환자의 12%에 불과하기 때문이다. 또 폐암의 생물학적 악성도가 다른 암에 비해 심하기 때문이다.
그렇지만 이러한 폐암도 1기에 발견하면 생존율이 70%로 높아지므로 조기 발견이 중요하다.
폐암은 90% 이상이 흡연과 관련이 있어 담배 연기에 함유된 강력한 발암 물질이 암 발생의 중요한 원인이 된다. 흡연자는 비흡연자에 비해 폐암에 걸릴 확률이 10~20배 이상 높다. 그럼에도 불구하고 우리나라에서 흡연인구는 줄지 않고 있으며 특히 청소년이나 여성 흡연인구가 급격히 증가한다는 사실을 고려할 때 앞으로도 폐암의 발생이 계속 증가할 것으로 예상되어 이에 대한 적극적인 대책이 요구된다. 예방할 길이 막연한 암들도 있는데 비해 폐암은 흡연으로 상당부분 예방할 수 있으므로 금연하도록 해야겠다.
① 폐암의 종류
폐암은 조직의 모양과 암 세포 특성에 따라 크게 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 분류한다. 비소세포 폐암은 세포의 모양에 따라 다시 폐 선암(adenocarcinoma), 편평 상피세포 폐암(squamous cell carcinoma), 및 대세포 폐암(large cell carcinoma)의 3가지로 구분한다. 가장 흔한 폐암이 전체 폐암의 80%를 차지하는 비소세포 폐암이다.
소세포 폐암은 항암제로 치료하며 비소세포 폐암은 수술로 치료한다.
미국에서는 선암이 흔하고, 우리나라는 과거에 전체 폐암의 80%가 흡연과 관련 있는 편평 상피암이었으나 최근에는 폐 선암이 가장 흔하다.
우리나라의 폐암도 서구화되어 가고 있음을 알 수 있다.
폐암은 폐 조직에서 암이 발생한 원발성 폐암과 폐가 아닌 다른 장기에서 발생한 암이 혈관이나 림프관을 타고 폐로 이동해서 증식하는 전이성 폐암이 있다.
② 폐암의 증상
폐암 환자의 5~15%는 아무런 증상이 없다. 그러나 증상을 나타내는 경우는 폐에 발생한 원발 종양 자체에 의한 증상, 폐 주위 흉곽을 침범함으로써 생기는 증상, 폐가 아닌 다른 장기로 전이에 의한 증상 및 종양에서 생성되는 호르몬 등에 의한 증상이 있다.
폐암의 증세로는 특별한 원인 없이 생기는 기침이 제일 먼저 나타난다. 그리고 가래에 피가 섞여 나오기도 한다. 이는 폐 조직에 발생한 종양 자체에 의한 증상이기도 하다.
폐 주위 흉곽을 침범하게 되면 기관 폐쇄에 의한 호흡 곤란, 식도 압박에 의한 연하 곤란, 목소리가 쉬는 증상이 나올 수 있다.
폐암은 다양한 장기로 전이가 가능하지만 뇌나 뼈로 전이가 흔하다. 뇌로 전이하면 두통, 구토, 의식저하, 경련 등의 증상이 나타나며 뼈로 전이하면 통증, 골절 및 척수 압박 등이 나타날 수 있다.
또 종양에서 생성되는 호르몬 등의 물질에 의해 식욕 부진, 전신 쇠약감, 손가락 끝이 곤봉처럼 변하는 곤봉지, 근 무력 증후군 등이 나타날 수 있다.
③ 폐암의 진행 과정
전체 폐암의 80%를 차지하는 비소세포 폐암의 완치를 위한 유일한 치료법은 조기에 발견해 수술로 종양부위를 제거하는 근치적 절제술이다. 그러나 우리나라의 경우 수술이 가능한 조기(제1, 2기)에 발견되는 비율이 선진국이 25%인데 비해 약 12%로 매우 낮다. 대부분 수술이 불가능한 국소 진행성인 제3기 혹은 전이성인 제4기에서 발견되어 진단 후 1년 이내에 대부분 사망하게 된다. 또한 근치적 절제술을 받은 환자도 대개 반수 정도가 재발하게 된다.
전체 폐암의 15~20%를 차지하는 소세포 폐암은 다른 폐암과 달리 특이한 임상 양상을 보인다.
첫째, 암세포가 빠른 성장을 보여 이배화기간(doubling time)이 30일이고 조기에 원격 전이를 잘한다.
둘째, 진단 후 적절한 치료를 하지 않으면 대부분 3개월 이내에 사망에 이르는 매우 빠른 진행을 보이며
셋째, 항암화학요법(항암제 치료)이나 방사선 치료에 잘 반응을 한다. 즉 소세포 폐암은 자라는 속도가 빠르고 다른 장기로 전이가 잘 되기 때문에 전신질환으로 간주하여 대부분 수술을 하지 않고 전신적 치료인 항암화학요법과 더불어 필요한 경우 방사선 치료를 추가하는 것이 치료의 원칙이다.
④ 폐암의 진단
폐암의 진단을 위한 가장 기본적인 검사는 흉부 X선 검사다. 폐암은 발생 부위에 따라 중심형 폐암과 말초형 폐암으로 나눌 수 있다.
중심형 폐암은 폐암이 기도를 중심으로 생겨 결절 형태로 나타나며 진행되어 기관지 내강을 막게 되면 폐렴이나 무기폐가 발생한다. 말초형 폐암도 대부분 결절 형태로 나타나는데 종괴가 커지면 폐문 림프절 비대가 동반되기도 한다. 일반적으로 소세포 폐암과 편평상피암은 중심형, 선암과 대세포 폐암은 말초형으로 나타난다.
폐암 진단을 위한 기존 흉부 X-선 촬영으로는 폐암의 크기가 10mm 이상이 되어야 발견되기 때문에 조기진단에 한계가 있다.
또한 흉부 X-선 촬영에서 폐암을 발견하였을 때는 이미 암이 진행된 경우가 많아 신속하고 정확한 검진을 위해서는 방사선량이 낮은 저선량 흉부 CT 검사를 통해 진단하는 것이 좋다
흉부 전산화 단층촬영(CT)을 통한 진단
흉부 전산화 단층촬영(CT)은 종양의 크기, 위치, 주위 주요 장기의 침범 유무, 림프절 침범 여부를 확인할 수 있어 병기 판정에 필수적인 검사이다. 흉부 CT는 특히 수술 전 종격동 림프절과 흉막 침범 여부를 확인하기 위해 시행한다.
최근에는 저선량 흉부 CT가 도입되었는데 저선량 CT는 폐암의 조기발견을 위해서 하는 검사이다. 3mm정도의 작은 결절도 발견이 가능하고 결절이 있을 때 추적검사를 위해서 하는 검사다. 일반 흉부 CT의 방사선 피폭량은 7mSv인데 저선량 흉부 CT는 약 1.5mSv로 일반 흉부 CT의 1/5에 불과하다.
일단 저선량 흉부 CT를 찍고 만약 암인지 아닌지 구분이 필요할 경우 조직검사, PET/CT 를 추가로 검사하게 된다.
모든 암들이 마찬가지지만 폐암의 경우는 조기에 발견할수록(병기가 낮을수록) 생존율이 올라가므로 조기발견이 매우 중요하다.
기관지 내시경 검사
기관지 내시경은 위내시경과 비슷하지만 위내시경보다 가는 관을 코를 통해 기도로 삽입하여 기관과 기관 분지부의 종양 침범여부를 관찰한다.
이로써 종양의 위치를 확인하고 기관지 세척, 조직 생검 등을 통해 확진하게 되고 이 결과를 종합하여 수술 가능성 등을 결정할 수 있다.
환자에 따라 다르지만 검사 시간은 약 30분 정도 소요되며 검사하는 도중에 토할 경우 기도로 음식물이 넘어가 폐렴이 생길 수 있으므로 검사 전 최소 8시간의 금식이 필요하며 기관지 내시경 검사가 끝난 후 목의 국소마취가 풀릴 때까지 약 3시간 정도는 물을 포함한 음식물 섭취는 금해야 한다.
PET/CT를 이용한 폐암 진단과 평가
PET(양전자 방출 단층촬영 : Positron Emission Tomography)이란 무엇인가?
최근 암환자에서 수술 전후에 PET 검사가 많이 이용되고 있는데 이에 대한 궁금증이 많다.
우리 인체의 정상 세포내에서는 포도당을 분해하는 해당 작용과 포도당을 합성하는 작용이 균형을 이루고 있으나 암세포는 포도당을 합성하는 작용보다는 포도당을 분해하는 작용이 항진된다. 즉 암세포는 정상세포에 비해 당 대사량이 증가해 있다. 암세포는 세포 증식을 위해 정상 세포보다 많은 에너지를 필요로 하는데 그 에너지를 포도당을 분해함으로써 얻게 된다. 따라서 에너지원으로 쓰이는 포도당 대사가 암세포 주위에서 유난히 많아진다. 다시 말해 암세포는 정상세포에 비해 해당작용(Glycolysis)이 매우 항진되어 있다.
이처럼 비정상적인 해당작용이 우리 몸 안에서 일어나는 부위를 포착함으로써 암을 진단하는 방법이 PET이다. 암세포에서는 포도당 대사가 항진되어 FDG 섭취가 증가되고 양성 종양에서는 세포의 포도당 대사가 증가되어 있지 않으므로 FDG 섭취가 음성으로 나온다.
PET(양전자 방출 단층촬영 : Positron Emission Tomography)은 다양한 암 진단 및 치료 효과를 판별하기 이용된다. PET란 포도당 유사체와 방사성 동위원소를 결합하여 합성한 방사선 의약품 (18F -2-fluoro-2-deoxyglucose :F-18 FDG )을 몸 안에 투여한 후 이 방사선 의약품이 암 조직에 흡수되는 것을 영상화하여 질병을 진단하는 방법이다.
지금까지 암을 진단하기 위해 사용되고 있는 영상 진단 방법에는 단순 X-선 촬영, 초음파, CT, MRI 등이 있는데 이들 장비들은 암세포가 증식하여 형성된 암 덩어리에 대한 해부학적 영상을 얻을 수 있어 이미 자신의 모습을 드러낸 질병을 진단하는 데 쓰이고 있다. 그러나 PET는 이와 다르다.
PET/CT는 암세포가 자라 암 덩어리가 형성되기 이전에 암세포에서 일어나는 생화학적인 당대사의 변화를 측정하여 기능적 영상을 얻을 수 있으므로 기존의 다른 영상진단 방법보다 조기 진단이 가능하다. 또 병기 및 치료 방법 결정, 치료 후에는 재발 및 치료 반응을 평가하는데 유리하다. 암 치료에 있어 가장 중요한 것이 조기 진단과 재발을 조기에 발견하는 것인데 PET가 이를 가능하게 하고 있다. PET의 이용을 정리해 보면 암의 조기 진단, 병기 및 치료 방법 결정, 재발의 진단, 치료 효과의 예측이다.
항암제 치료시 PET 검사를 이용하면 치료에 대한 반응을 비교적 조기에 예측할 수 있다.
초음파, CT, MRI 등은 치료 후에 종양의 크기가 감소하는 것으로 치료 효과를 평가하나 그 이전에 대사 변화가 먼저 나타난다. 즉 치료 전에 비해 치료 후에 종양에서 포도당 대사가 떨어져 FDG 섭취가 감소하면 치료 효과가 있다는 증거이다.
항암제 치료로 암세포가 죽더라도 이 세포들이 괴사를 일으키기까지는 어느 정도 시간이 필요하므로 항암제 치료 직후에는 CT 촬영을 하더라도 형태학적인 변화가 뚜렷하지 않아 치료 효과 유무의 판단이 쉽지 않다.
그러나 PET는 당대사를 그대로 반영하므로 항암제치료로 죽은 암세포는 즉시 당대사가 중지되어 항암제 치료에 반응하는 암은 FDG 섭취가 현저하게 감소한다.
따라서 치료 효과의 조기판정이 가능하므로 특정 항암제에 효과가 없을 경우 일찍 알아내어 불필요한 항암제의 투여를 피하고 새로운 치료방법을 강구할 수 있다.
의료 진단 기기들은 많은 질병을 조기에 진단하기 위해 빠르게 진화를 거듭하고 있다. 최근에는 몸을 단층 촬영해서 이상 부위에 대한 해부학적 영상을 얻을 수 있는 CT 기능에 PET의 기능적 영상을 합친 PET-CT의 개발로 보다 정확한 영상을 얻을 수 있게 되어 몸속 어느 부위에서 암세포가 은밀하게 자라고 있는지 비교적 초기에 찾아낼 수 있어 진단 효율을 보다 높일 수 있게 되었다.
⑤ 폐암의 치료
비소세포 폐암은 완치를 위한 유일한 치료법은 조기에 발견해 수술로 종양부위를 제거하는 근치적 절제술이다.
폐암으로 진단되면 첫째 폐암 종괴의 크기, 주변 조직의 침범 여부, 림프선의 침범 정도 그리고 멀리 떨어진 장기로의 전이 여부에 따라 병기를 정하고 수술로 종양의 절제가 가능한지를 평가하게 된다.
둘째 폐를 절제하였을 경우 남은 폐가 일상생활을 하는데 무리가 없는지 평가해야 한다.
보통 1~2기 폐암 환자의 경우 대부분 수술이 가능하고 3기 초 환자도 반 이상에서 수술이 가능하다. 그렇다 해도 비소세포 폐암 환자에서 수술이 가능한 경우는 보통 20% 내외다.
폐 우엽은 상엽, 중엽, 하엽 3개, 좌엽은 상엽과 하엽 2개로 이루어져 있다. 폐암은 암이 있는 폐의 일부분 또는 절체를 절제하는데 보통은 폐엽 절제술을 시행한다. 폐엽 절제술이라고 하는 것은 폐엽을 제거하는 것이다. 동시에 인접한 종격동 림프절도 제거하게 된다.
근치적 수술이 어려운 3기 이상의 비소세포 폐암의 경우 방사선 치료와 더불어 항암제 치료를 병행하게 된다.
비소세포 폐암은 비교적 서서히 단계적으로 진행하여 조기에 발견시 수술로 완치가 가능하다. 수술 외에 병기에 따라 방사선치료, 항암치료, 표적치료제, 면역치료제 등 다양한 방법이 시도되고 있다.
비소세포 폐암의 치료 원칙
비소세포 폐암은
Ⅰ : 수술이 원칙
Ⅱ : 수술, 방사선치료, 항암약물요법을 복합하여 치료함
Ⅲ : 방사선치료, 항암치료를 복합
Ⅳ : 항암치료, 방사선치료 및 증상적 치료
병기Ⅰ은 암의 크기 3cm를 기준으로ⅠA와ⅠB로 나누어서 ⅠB는 항암치료를 하기도 한다. 병기 ⅢA는 종양이 주위 조직을 침범했거나 림프절에 암이 전이된 경우인데 수술 전 항암치료 또는 항암치료와 방사선치료를 실시한 후에 수술을 하는 추세다.
수술로 절제가 불가능한 병기 ⅢB, Ⅳ(수술이 불가능한 3,4기)환자에서 방사선 치료가 가능한 경우에는 방사선 치료와 함께 항암치료를 하고 그렇지 않은 경우에는 항암치료 및 증상완화 치료만 한다.
소세포 폐암은 매우 빨리 증식하는 성질이 있어 항암제 치료가 원칙이다.
경우에 따라 항암치료 및 방사선 치료를 병용하기도 한다. 항암제 치료는 1~3일간 항암제 투여를 1~4주 간격으로 시행한다.
표적 치료제
과거에 사용했던 세포독성 항암제는 오심, 구토, 탈모, 말초신경병증 등을 동반하는 부작용 때문에 매우 힘든 치료였다. 그러나 요즘은 종양 특이 유전자를 표적으로 하는 표적치료제가 개발되어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있게 되었다.
표적치료제는 암 발생에 결정적인 역할을 하는 물질(분자)을 표적으로 하여 암이 발생하고 성장하는 과정을 차단함으로써 암의 진행을 막는 치료제이다.
암 세포는 정상적인 분열과 증식을 벗어나 무한정 성장하는 특성을 가지고 있다.
표적치료제는 암 세포에만 특징적으로 발현되는 특정 단백질이나 유전자를 표적으로 암 세포만 선택적으로 공격하는 항암제이다. 최근 폐암 유전자가 다수 밝혀지면서 이를 표적으로 하는 항암제가 꾸준히 개발되고 있다.
즉 표적치료제는 표적 유전자를 나타내는 암 세포만을 특이적으로 억제하므로 기존의 항암제에 비해 정상세포 손상에 의한 부작용이 적고 표적을 발현하는 종양을 가진 환자에서 효과가 좋다.
이처럼 표적 항암제는 기존의 세포독성 항암제에 비해 부작용이 적은 장점이 있지만 약제에 따라 특이적인 부작용이 발생할 수도 있다. 그러나 경구 복용이 가능하여 체력이 저하된 경우나 고령에서도 투여가 가능하다.
현재 임상에서 보편적으로 사용되고 있는 표적치료제의 종류는 암 세포를 증식시키는 신호전달 경로를 차단하는 약과, 암 세포의 성장을 돕는 신생 혈관을 억제하는 치료제로 크게 대별된다.
대표적인 표적 항암제로 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 이레사, 타세바, 지오트립, 타그리소, 올리타와 혈관신생 억제제인 아바스틴 등이 있다.
우리나라에서 가장 흔한 선암은 개인적 유전자 특성에 따라 개인 맞춤 항암치료를 할 수 있다.
각 환자의 각기 다른 폐암 유전자 특징에 맞는 치료를 위해서는 종양조직을 이용하여 여러 가지 유전자 검사를 해야 하므로 환자의 종양 조직이 필요하다.
유전자 변이에 의해 발현이 증가되는 표적 유전자를 종양조직으로 검사하여 확인 할 수 있다.
우리나라 폐암에서 가장 흔한 선암은 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이가 있는 경우가 30~40%인데 아시아의 비흡연 여성에서 잘 나타난다. 이 경우 표적치료제인 이레사(gefitinib, Iressa), 타세바(erlotinib, Tarceva)가 좋은 효과를 나타낸다.
피부 발진, 설사 등의 부작용이 있을 수 있으나 대부분 조절이 가능하다.
흔하지는 않지만 선암의 5%에서 ALK 유전자가 과발현되어 있다. 이 유전자는 종양의 발생과 진행에 결정적인 역할을 하는 유전자다. 그렇다면 ALK 유전자를 억제하는 표적치료제가 효과가 있음을 알 수 있다. ALK 유전자가 과발현되어 있는 폐암은 항암제에 잘 듣지 않고 예후도 나쁜 것으로 알려져 있다. 최근 개발된 ALK 억제제인 잘코리(crizotinib,Xalkori)가 사용가능하게 되면서 놀라운 치료 효과를 보여주고 있다.
만일 유전자 검사에서 특정 유전자의 이상이 발견되지 않거나 검사가 힘든 선암과 편평상피세포 폐암에서는 시스플라틴(Cisplatin), 겜시타빈(Gemcitabine), 탁솔(Paclitaxel) 등의 세포독성 항암제 치료를 하게 되는데 전신 상태가 양호하다면 2가지 약제의 병용요법이 1차 표준요법이다.
면역 치료제
우리 몸에는 암세포를 공격하는 면역 세포가 있어 암 세포 표면에 나타난 특정 단백질을 인식해 공격하여 암세포를 제거한다.
하지만 암세포도 면역세포의 활동을 억제하여 PD-L1이라는 단백질을 과발현하여 면역세포의 공격을 피한다.
면역 치료제는 암세포의 PD-L1을 억제하여 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하게 된다. PD-L1을 억제하는 면역 치료제로 옵디보, 키트루다 등이 있다.
1차 치료에 내성을 보인 비소세포 폐암 환자들에서 PD-L1을 과발현하는 환자를 대상으로 2차 치료제로 사용되고 있다.
세포 독성 항암제보다 부작용은 상대적으로 적고 효과를 보인 환자에서는 그 효과가 오래 지속되는 특징이 있다.
⑥ 폐암 표적치료 중 환자 상태가 악화되는 이유
2002년 도입된 이레사는 기적의 약으로 소개되어 폐암 환자의 관심을 집중시킨 약이다.
암 세포는 세포내 신호 전달 체계에 이상이 생겨 암 세포를 증식시키는 신호가 세포내로 전달되어 암세포가 증식한다.
일부 비소세포 폐암 환자는 폐암을 일으키는 가장 중요한 유전자 변이 중 하나인 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이를 가지고 있다.
이레사는 폐암 세포의 성장을 촉진하는 것으로 알려진 상피세포 성장인자 수용체의 타이로신 키나제 억제제로 세포를 증식시키는 신호가 세포내에서 아예 발생하지 않도록 하는 약제이다. 비소세포 폐암의 2차 단독 치료제로 사용되고 있다.
비소세포 폐암은 수술이 가능한 조기에 발견되는 비율이 10% 정도로 낮고 1기의 5년 생존율은 수술시 40%대에 머물고 있어 치료가 상당히 어려운 것으로 알려져 있다. 더구나 비소세포 폐암 말기의 경우 5년 생존율은 1% 대에 그치는데 특히, 환자의 3분의 1 가량이 진단 시 수술이 불가능한 4기 전이성 단계라는데 문제의 심각성이 있다. 표적치료 항암제가 등장하기 전까지는 이들 환자의 예후를 개선시킬 획기적 방법이 없어 의사로서 도움을 줄 방법이 없었다.
이 같은 암 치료의 한계는 이레사라는 표적치료 항암제의 등장으로 새로운 전기를 마련하게 되었다.
그러나 이레사도 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아닌 것으로 밝혀졌다.
상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이가 있어야 효과가 있다. EGFR 돌연변이가 있어야 이를 억제하는 표적치료제를 쓴다. 이 돌연변이는 주로 폐 선암에서 발견되며 여성, 비흡연자, 한국을 비롯한 동양인에서 많이 나타난다.
이레사가 동양인에서 효과가 있는 이유가 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이가 높기 때문이다.
또한 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 변이가 동양인이라는 특정인종에만 한정되어 있기 때문에 이레사의 적용대상이 제한적일 수밖에 없음을 의미한다.
이레사는 먹는 항암제이어서 편리하며 기존의 항암 치료에 실패한 비소세포폐암 환자, 특히 여성이나 비흡연자에서 큰 부작용 없이 좋은 효과를 보이는 약제다. 그러나 문제가 있다.
처음에는 암의 크기가 줄다 일정 기간이 지나면 다시 커지는 현상이 발생한다. 많은 약제에서 경험하는 현상이다. 이는 약제 내성이 생겨 듣지 않는 것인데 최근 그 기전이 밝혀졌다.
그 기전에 대한 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수, KAIST 주영석, 이준구 교수팀의 연구 결과가 미국 임상종양학회 공식학회지인 'Journal of Clinical Oncology'에 소개 되었다.
특히 폐 선암에서 표적치료 중 소세포 폐암으로 변환되므로 내성이 생기게 된다는 것이다. 소세포 폐암은 비소세포 폐암인 폐 선암에 비해 상대적으로 암 세포의 성장과 전이가 빨라 환자 상태가 빠르게 악화된다.
연구 결과에 의하면 소세포 폐암으로 변환된 환자는 처음 진단 시의 폐 선암 조직과 수술 후 소세포 폐암 조직 모두에서 암 억제 유전자인 TP53과 RB1이 완전히 비활성화 되어 있음이 밝혀졌다.
이는 최초 진단 시 얻은 폐 선암 조직을 이용한 TP53과 RB1 유전자 검사를 통해 치료 중
비소세포 폐암이 소세포 폐암으로의 변환 여부를 미리 예측할 수 있다는 것을 의미한다.
이 두 유전자는 면역세포검사로 확인이 가능하므로 이를 임상에 적용하면 미리 예측해서 개인별 맞춤의학이 가능할 수도 있음을 의미한다.
⑦ 어떤 환자에서 재발의 가능성이 높은가?
폐암의 예후를 결정하는 가장 중요한 인자는 폐암의 병기이다. 폐암의 병기를 결정하는 요소 중에서도 원발 종양의 크기나 침범 정도보다 림프절 전이 여부가 생존율을 결정하는 가장 중요한 예후 인자이다. 림프절 전이가 있는 경우는 림프절 전이가 없는 경우에 비해 불량한 예후를 보이고 재발을 잘 한다. 특히 종격동 림프절 전이를 보이는 경우는 수술만으로 완치가 불가능하다.
병기 이외에 폐암의 주요 예후인자로 환자의 전신상태가 나쁠수록, 체중감소가 심할수록, 그리고 남자에서 예후가 나쁘다. 특히 소세포 폐암에서 LDH(lactic dehydrogenase, 락트산 탈수소 효소)와 NSE(neuron specific endolase)의 증가는 불량한 예후를 시사한다.
⑧ 재발, 전이가 잘 일어나는 장소
폐암의 전이가 가장 흔히 나타나는 곳은 뇌이다. 증상을 보이는 뇌 전이의 70%는 원발 병소가 폐암이라는 점을 염두에 두어야 한다. 그 다음으로 뼈와 간에 흔하다. 뼈 전이가 가장 흔한 부위는 척추이고 그 다음은 늑골과 골반 뼈이다.
소세포 폐암은 조기에 진단되어도 80~90%가 이미 전신에 미세전이를 일으킨다. 따라서 수술을 하지 않고 항암화학요법(항암제 치료)이 주된 치료 방법이다. 그러나 원발 병소에서의 재발률이 30~80%에 이른다.
⑨ 재발이 흔히 나타나는 시기
흉부 방사선 촬영 소견 상 폐암은 종양의 직경이 1㎝ 이상이 되어야 발견된다. 그런데 폐암은 종양의 크기가 반드시 임상경과와 일치하지는 않는다. 즉 종괴 크기가 작은 조기 폐암의 경우에도 이미 미세전이가 일어나 예후가 불량한 경우가 많다.
전이의 시점은 종양 크기가 1~2㎜ 이상이 될 때 즉 혈관형성 시기에 이미 발생한 것으로 추정된다. 비소세포 폐암에서는 조기암 환자의 경우도 근치적 절제술 후 5년 내에 약 반수에서 재발을 보이며 대부분 2년 이내에 재발을 하게 되므로 우리나라에서의 폐암 완치율은 매우 낮다.
소세포 폐암의 경우 항암화학요법(항암제 치료)이나 방사선 치료에 효과가 있으나 대부분 1년 이내에 재발한다.
⑩ 혈액 생검
정밀의학(Precision Medicine)과 맞춤의학(Personalized Medicine)이란?
요즈음의 의료의 트랜드는 3P라고 한다. 예측하고(predictive), 예방하며(preventive), 개인 맞춤형(personalized)의료를 의미한다. 누구나 자신의 유전체 정보를 확인할 수 있기 때문에 자신의 미래 질병을 미리 예측해서 맞춤 예방이 가능할 것으로 보인다.
정밀의학이란 개개인의 유전자 다양성을 고려하여 질병을 치료하고 예방하는 새로운 개념의 의학으로 맞춤의학이라고도 한다.
현재 암 확진은 조직생검을 통해 이루어진다. 조직을 얻기 위해 내시경이나 주사바늘 등의 도구를 이용하므로 의사뿐만 아니라 환자에게도 부담이 있다.
조직 생검은 조직을 얻는 위치에 따라 생물학적 특성이 다르게 나타날 수 있기 때문에 정확한 정보를 얻는데 한계가 있다.
이러한 한계를 극복하기 위해 나온 게 액체 생검이다.
액체생검은 혈액이나 소변 등을 이용해 종양세포 특유의 돌연변이나 기타 유전적 변화를 분석하여 암이나 기타 질병을 진단하는 것이다.
무엇보다 절개하거나 침을 찔러야 하는 기존의 침습적인 조직 검사에 비해 빠르고 간편하며
채혈로 대체할 수 있어 환자의 부담을 줄일 수 있다.
역사적으로는 1869년 호주 의사인 Thomas Ashworth가 혈액 내에 떠다니는 순환종양세포(Circulating Tumor Cell, CTL)가 암 전이와 관련 있다고 보고한 것이 혈액 생검의 시초이다.
혈액 생검은 원래 산전 진단이나 태아의 성별, 발달 장애를 진단할 수 있는 지표로 사용되어 왔는데 최근 암 진단 분야로 확대되고 있다.
순환종양세포는 원발 종양과 전이가 진행된 조직으로부터 분리되어 암 환자의 말초혈액에 떠다니는 암세포이다.
혈액 생검이 이용될 수 있는 분야는 암 중에서도 발현 유전자가 뚜렷한 폐암, 유방암 진단이며 면역항암제 투여 전에 PD-L1 발현율을 검사하는 동반진단 검사 분야이다.
미국 FDA가 2016년 6월 비소세포폐암의 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 변이를 혈액으로 검사할 수 있는 진단기기를 승인하면서 세계적으로 혈액 생검이 가능해졌으며 우리나라도 2017년부터 EGFR 유전자 돌연변이를 위한 혈액 생검이 가능하다.
우리나라의 일부 대학병원에서 혈액 생검 검사실을 설립하고 기존의 조직생검을 기반으로 분석하는 유전체 검사와 병행함으로써 그 효과를 극대화하고 있다.
우리나라에서도 진행성 비소세포 폐암 치료를 위해 EGFR 유전자 변이를 검사하는 것은 기본적인 검사이며 면역 항암제 치료를 위해서는 PD-L1 발현율 검사가 필수가 되었다.
혈액 생검 분야 중 가장 연구가 활발한 분야가 폐암인데 폐암의 진단과 재발을 파악하는데 사용되고 있다.
그 외에 유방암, 전립선암, 췌장암 등도 발현 유전자가 있기 때문에 혈액 생검이 이용될 수 있다.
암의 종류에 따라 혈액 내 암 세포 검출에 차이가 나기 때문에 혈액을 이용해서 다양한 암을 진단할 수 있는 단계는 아니지만 진단 기술이 발전하면 조직 생검이 혈액 생검으로 대체될 가능성도 있다.
폐암은 우리나라에서 위암, 대장암, 간암에 이어 제4위의 암 발생률을 차지하고 있다.
그러나 폐암 환자가 지속적으로 늘고 있고 암으로 인한 사망률에 있어서는 부동의 제 1위를 차지하고 있다.
폐암으로 인한 사망률은 우리나라뿐만 아니라 미국을 비롯한 세계 여러 나라에서 악성종양으로 인한 사망원인 중 제1위를 차지하는 질환이다.
현재까지 폐암의 5년 생존율은 15% 정도로 매우 낮다. 폐암은 특이적인 증상이 있는 것이 아니라 무증상인 경우도 있어 늦게 발견되므로 수술로 절제가 가능한 1, 2기 폐암 환자가 전체 환자의 12%에 불과하기 때문이다. 또 폐암의 생물학적 악성도가 다른 암에 비해 심하기 때문이다.
그렇지만 이러한 폐암도 1기에 발견하면 생존율이 70%로 높아지므로 조기 발견이 중요하다.
폐암은 90% 이상이 흡연과 관련이 있어 담배 연기에 함유된 강력한 발암 물질이 암 발생의 중요한 원인이 된다. 흡연자는 비흡연자에 비해 폐암에 걸릴 확률이 10~20배 이상 높다. 그럼에도 불구하고 우리나라에서 흡연인구는 줄지 않고 있으며 특히 청소년이나 여성 흡연인구가 급격히 증가한다는 사실을 고려할 때 앞으로도 폐암의 발생이 계속 증가할 것으로 예상되어 이에 대한 적극적인 대책이 요구된다. 예방할 길이 막연한 암들도 있는데 비해 폐암은 흡연으로 상당부분 예방할 수 있으므로 금연하도록 해야겠다.
① 폐암의 종류
폐암은 조직의 모양과 암 세포 특성에 따라 크게 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 분류한다. 비소세포 폐암은 세포의 모양에 따라 다시 폐 선암(adenocarcinoma), 편평 상피세포 폐암(squamous cell carcinoma), 및 대세포 폐암(large cell carcinoma)의 3가지로 구분한다. 가장 흔한 폐암이 전체 폐암의 80%를 차지하는 비소세포 폐암이다.
소세포 폐암은 항암제로 치료하며 비소세포 폐암은 수술로 치료한다.
미국에서는 선암이 흔하고, 우리나라는 과거에 전체 폐암의 80%가 흡연과 관련 있는 편평 상피암이었으나 최근에는 폐 선암이 가장 흔하다.
우리나라의 폐암도 서구화되어 가고 있음을 알 수 있다.
폐암은 폐 조직에서 암이 발생한 원발성 폐암과 폐가 아닌 다른 장기에서 발생한 암이 혈관이나 림프관을 타고 폐로 이동해서 증식하는 전이성 폐암이 있다.
② 폐암의 증상
폐암 환자의 5~15%는 아무런 증상이 없다. 그러나 증상을 나타내는 경우는 폐에 발생한 원발 종양 자체에 의한 증상, 폐 주위 흉곽을 침범함으로써 생기는 증상, 폐가 아닌 다른 장기로 전이에 의한 증상 및 종양에서 생성되는 호르몬 등에 의한 증상이 있다.
폐암의 증세로는 특별한 원인 없이 생기는 기침이 제일 먼저 나타난다. 그리고 가래에 피가 섞여 나오기도 한다. 이는 폐 조직에 발생한 종양 자체에 의한 증상이기도 하다.
폐 주위 흉곽을 침범하게 되면 기관 폐쇄에 의한 호흡 곤란, 식도 압박에 의한 연하 곤란, 목소리가 쉬는 증상이 나올 수 있다.
폐암은 다양한 장기로 전이가 가능하지만 뇌나 뼈로 전이가 흔하다. 뇌로 전이하면 두통, 구토, 의식저하, 경련 등의 증상이 나타나며 뼈로 전이하면 통증, 골절 및 척수 압박 등이 나타날 수 있다.
또 종양에서 생성되는 호르몬 등의 물질에 의해 식욕 부진, 전신 쇠약감, 손가락 끝이 곤봉처럼 변하는 곤봉지, 근 무력 증후군 등이 나타날 수 있다.
③ 폐암의 진행 과정
전체 폐암의 80%를 차지하는 비소세포 폐암의 완치를 위한 유일한 치료법은 조기에 발견해 수술로 종양부위를 제거하는 근치적 절제술이다. 그러나 우리나라의 경우 수술이 가능한 조기(제1, 2기)에 발견되는 비율이 선진국이 25%인데 비해 약 12%로 매우 낮다. 대부분 수술이 불가능한 국소 진행성인 제3기 혹은 전이성인 제4기에서 발견되어 진단 후 1년 이내에 대부분 사망하게 된다. 또한 근치적 절제술을 받은 환자도 대개 반수 정도가 재발하게 된다.
전체 폐암의 15~20%를 차지하는 소세포 폐암은 다른 폐암과 달리 특이한 임상 양상을 보인다.
첫째, 암세포가 빠른 성장을 보여 이배화기간(doubling time)이 30일이고 조기에 원격 전이를 잘한다.
둘째, 진단 후 적절한 치료를 하지 않으면 대부분 3개월 이내에 사망에 이르는 매우 빠른 진행을 보이며
셋째, 항암화학요법(항암제 치료)이나 방사선 치료에 잘 반응을 한다. 즉 소세포 폐암은 자라는 속도가 빠르고 다른 장기로 전이가 잘 되기 때문에 전신질환으로 간주하여 대부분 수술을 하지 않고 전신적 치료인 항암화학요법과 더불어 필요한 경우 방사선 치료를 추가하는 것이 치료의 원칙이다.
④ 폐암의 진단
폐암의 진단을 위한 가장 기본적인 검사는 흉부 X선 검사다. 폐암은 발생 부위에 따라 중심형 폐암과 말초형 폐암으로 나눌 수 있다.
중심형 폐암은 폐암이 기도를 중심으로 생겨 결절 형태로 나타나며 진행되어 기관지 내강을 막게 되면 폐렴이나 무기폐가 발생한다. 말초형 폐암도 대부분 결절 형태로 나타나는데 종괴가 커지면 폐문 림프절 비대가 동반되기도 한다. 일반적으로 소세포 폐암과 편평상피암은 중심형, 선암과 대세포 폐암은 말초형으로 나타난다.
폐암 진단을 위한 기존 흉부 X-선 촬영으로는 폐암의 크기가 10mm 이상이 되어야 발견되기 때문에 조기진단에 한계가 있다.
또한 흉부 X-선 촬영에서 폐암을 발견하였을 때는 이미 암이 진행된 경우가 많아 신속하고 정확한 검진을 위해서는 방사선량이 낮은 저선량 흉부 CT 검사를 통해 진단하는 것이 좋다
흉부 전산화 단층촬영(CT)을 통한 진단
흉부 전산화 단층촬영(CT)은 종양의 크기, 위치, 주위 주요 장기의 침범 유무, 림프절 침범 여부를 확인할 수 있어 병기 판정에 필수적인 검사이다. 흉부 CT는 특히 수술 전 종격동 림프절과 흉막 침범 여부를 확인하기 위해 시행한다.
최근에는 저선량 흉부 CT가 도입되었는데 저선량 CT는 폐암의 조기발견을 위해서 하는 검사이다. 3mm정도의 작은 결절도 발견이 가능하고 결절이 있을 때 추적검사를 위해서 하는 검사다. 일반 흉부 CT의 방사선 피폭량은 7mSv인데 저선량 흉부 CT는 약 1.5mSv로 일반 흉부 CT의 1/5에 불과하다.
일단 저선량 흉부 CT를 찍고 만약 암인지 아닌지 구분이 필요할 경우 조직검사, PET/CT 를 추가로 검사하게 된다.
모든 암들이 마찬가지지만 폐암의 경우는 조기에 발견할수록(병기가 낮을수록) 생존율이 올라가므로 조기발견이 매우 중요하다.
기관지 내시경 검사
기관지 내시경은 위내시경과 비슷하지만 위내시경보다 가는 관을 코를 통해 기도로 삽입하여 기관과 기관 분지부의 종양 침범여부를 관찰한다.
이로써 종양의 위치를 확인하고 기관지 세척, 조직 생검 등을 통해 확진하게 되고 이 결과를 종합하여 수술 가능성 등을 결정할 수 있다.
환자에 따라 다르지만 검사 시간은 약 30분 정도 소요되며 검사하는 도중에 토할 경우 기도로 음식물이 넘어가 폐렴이 생길 수 있으므로 검사 전 최소 8시간의 금식이 필요하며 기관지 내시경 검사가 끝난 후 목의 국소마취가 풀릴 때까지 약 3시간 정도는 물을 포함한 음식물 섭취는 금해야 한다.
PET/CT를 이용한 폐암 진단과 평가
PET(양전자 방출 단층촬영 : Positron Emission Tomography)이란 무엇인가?
최근 암환자에서 수술 전후에 PET 검사가 많이 이용되고 있는데 이에 대한 궁금증이 많다.
우리 인체의 정상 세포내에서는 포도당을 분해하는 해당 작용과 포도당을 합성하는 작용이 균형을 이루고 있으나 암세포는 포도당을 합성하는 작용보다는 포도당을 분해하는 작용이 항진된다. 즉 암세포는 정상세포에 비해 당 대사량이 증가해 있다. 암세포는 세포 증식을 위해 정상 세포보다 많은 에너지를 필요로 하는데 그 에너지를 포도당을 분해함으로써 얻게 된다. 따라서 에너지원으로 쓰이는 포도당 대사가 암세포 주위에서 유난히 많아진다. 다시 말해 암세포는 정상세포에 비해 해당작용(Glycolysis)이 매우 항진되어 있다.
이처럼 비정상적인 해당작용이 우리 몸 안에서 일어나는 부위를 포착함으로써 암을 진단하는 방법이 PET이다. 암세포에서는 포도당 대사가 항진되어 FDG 섭취가 증가되고 양성 종양에서는 세포의 포도당 대사가 증가되어 있지 않으므로 FDG 섭취가 음성으로 나온다.
PET(양전자 방출 단층촬영 : Positron Emission Tomography)은 다양한 암 진단 및 치료 효과를 판별하기 이용된다. PET란 포도당 유사체와 방사성 동위원소를 결합하여 합성한 방사선 의약품 (18F -2-fluoro-2-deoxyglucose :F-18 FDG )을 몸 안에 투여한 후 이 방사선 의약품이 암 조직에 흡수되는 것을 영상화하여 질병을 진단하는 방법이다.
지금까지 암을 진단하기 위해 사용되고 있는 영상 진단 방법에는 단순 X-선 촬영, 초음파, CT, MRI 등이 있는데 이들 장비들은 암세포가 증식하여 형성된 암 덩어리에 대한 해부학적 영상을 얻을 수 있어 이미 자신의 모습을 드러낸 질병을 진단하는 데 쓰이고 있다. 그러나 PET는 이와 다르다.
PET/CT는 암세포가 자라 암 덩어리가 형성되기 이전에 암세포에서 일어나는 생화학적인 당대사의 변화를 측정하여 기능적 영상을 얻을 수 있으므로 기존의 다른 영상진단 방법보다 조기 진단이 가능하다. 또 병기 및 치료 방법 결정, 치료 후에는 재발 및 치료 반응을 평가하는데 유리하다. 암 치료에 있어 가장 중요한 것이 조기 진단과 재발을 조기에 발견하는 것인데 PET가 이를 가능하게 하고 있다. PET의 이용을 정리해 보면 암의 조기 진단, 병기 및 치료 방법 결정, 재발의 진단, 치료 효과의 예측이다.
항암제 치료시 PET 검사를 이용하면 치료에 대한 반응을 비교적 조기에 예측할 수 있다.
초음파, CT, MRI 등은 치료 후에 종양의 크기가 감소하는 것으로 치료 효과를 평가하나 그 이전에 대사 변화가 먼저 나타난다. 즉 치료 전에 비해 치료 후에 종양에서 포도당 대사가 떨어져 FDG 섭취가 감소하면 치료 효과가 있다는 증거이다.
항암제 치료로 암세포가 죽더라도 이 세포들이 괴사를 일으키기까지는 어느 정도 시간이 필요하므로 항암제 치료 직후에는 CT 촬영을 하더라도 형태학적인 변화가 뚜렷하지 않아 치료 효과 유무의 판단이 쉽지 않다.
그러나 PET는 당대사를 그대로 반영하므로 항암제치료로 죽은 암세포는 즉시 당대사가 중지되어 항암제 치료에 반응하는 암은 FDG 섭취가 현저하게 감소한다.
따라서 치료 효과의 조기판정이 가능하므로 특정 항암제에 효과가 없을 경우 일찍 알아내어 불필요한 항암제의 투여를 피하고 새로운 치료방법을 강구할 수 있다.
의료 진단 기기들은 많은 질병을 조기에 진단하기 위해 빠르게 진화를 거듭하고 있다. 최근에는 몸을 단층 촬영해서 이상 부위에 대한 해부학적 영상을 얻을 수 있는 CT 기능에 PET의 기능적 영상을 합친 PET-CT의 개발로 보다 정확한 영상을 얻을 수 있게 되어 몸속 어느 부위에서 암세포가 은밀하게 자라고 있는지 비교적 초기에 찾아낼 수 있어 진단 효율을 보다 높일 수 있게 되었다.
⑤ 폐암의 치료
비소세포 폐암은 완치를 위한 유일한 치료법은 조기에 발견해 수술로 종양부위를 제거하는 근치적 절제술이다.
폐암으로 진단되면 첫째 폐암 종괴의 크기, 주변 조직의 침범 여부, 림프선의 침범 정도 그리고 멀리 떨어진 장기로의 전이 여부에 따라 병기를 정하고 수술로 종양의 절제가 가능한지를 평가하게 된다.
둘째 폐를 절제하였을 경우 남은 폐가 일상생활을 하는데 무리가 없는지 평가해야 한다.
보통 1~2기 폐암 환자의 경우 대부분 수술이 가능하고 3기 초 환자도 반 이상에서 수술이 가능하다. 그렇다 해도 비소세포 폐암 환자에서 수술이 가능한 경우는 보통 20% 내외다.
폐 우엽은 상엽, 중엽, 하엽 3개, 좌엽은 상엽과 하엽 2개로 이루어져 있다. 폐암은 암이 있는 폐의 일부분 또는 절체를 절제하는데 보통은 폐엽 절제술을 시행한다. 폐엽 절제술이라고 하는 것은 폐엽을 제거하는 것이다. 동시에 인접한 종격동 림프절도 제거하게 된다.
근치적 수술이 어려운 3기 이상의 비소세포 폐암의 경우 방사선 치료와 더불어 항암제 치료를 병행하게 된다.
비소세포 폐암은 비교적 서서히 단계적으로 진행하여 조기에 발견시 수술로 완치가 가능하다. 수술 외에 병기에 따라 방사선치료, 항암치료, 표적치료제, 면역치료제 등 다양한 방법이 시도되고 있다.
비소세포 폐암의 치료 원칙
비소세포 폐암은
Ⅰ : 수술이 원칙
Ⅱ : 수술, 방사선치료, 항암약물요법을 복합하여 치료함
Ⅲ : 방사선치료, 항암치료를 복합
Ⅳ : 항암치료, 방사선치료 및 증상적 치료
병기Ⅰ은 암의 크기 3cm를 기준으로ⅠA와ⅠB로 나누어서 ⅠB는 항암치료를 하기도 한다. 병기 ⅢA는 종양이 주위 조직을 침범했거나 림프절에 암이 전이된 경우인데 수술 전 항암치료 또는 항암치료와 방사선치료를 실시한 후에 수술을 하는 추세다.
수술로 절제가 불가능한 병기 ⅢB, Ⅳ(수술이 불가능한 3,4기)환자에서 방사선 치료가 가능한 경우에는 방사선 치료와 함께 항암치료를 하고 그렇지 않은 경우에는 항암치료 및 증상완화 치료만 한다.
소세포 폐암은 매우 빨리 증식하는 성질이 있어 항암제 치료가 원칙이다.
경우에 따라 항암치료 및 방사선 치료를 병용하기도 한다. 항암제 치료는 1~3일간 항암제 투여를 1~4주 간격으로 시행한다.
표적 치료제
과거에 사용했던 세포독성 항암제는 오심, 구토, 탈모, 말초신경병증 등을 동반하는 부작용 때문에 매우 힘든 치료였다. 그러나 요즘은 종양 특이 유전자를 표적으로 하는 표적치료제가 개발되어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있게 되었다.
표적치료제는 암 발생에 결정적인 역할을 하는 물질(분자)을 표적으로 하여 암이 발생하고 성장하는 과정을 차단함으로써 암의 진행을 막는 치료제이다.
암 세포는 정상적인 분열과 증식을 벗어나 무한정 성장하는 특성을 가지고 있다.
표적치료제는 암 세포에만 특징적으로 발현되는 특정 단백질이나 유전자를 표적으로 암 세포만 선택적으로 공격하는 항암제이다. 최근 폐암 유전자가 다수 밝혀지면서 이를 표적으로 하는 항암제가 꾸준히 개발되고 있다.
즉 표적치료제는 표적 유전자를 나타내는 암 세포만을 특이적으로 억제하므로 기존의 항암제에 비해 정상세포 손상에 의한 부작용이 적고 표적을 발현하는 종양을 가진 환자에서 효과가 좋다.
이처럼 표적 항암제는 기존의 세포독성 항암제에 비해 부작용이 적은 장점이 있지만 약제에 따라 특이적인 부작용이 발생할 수도 있다. 그러나 경구 복용이 가능하여 체력이 저하된 경우나 고령에서도 투여가 가능하다.
현재 임상에서 보편적으로 사용되고 있는 표적치료제의 종류는 암 세포를 증식시키는 신호전달 경로를 차단하는 약과, 암 세포의 성장을 돕는 신생 혈관을 억제하는 치료제로 크게 대별된다.
대표적인 표적 항암제로 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 이레사, 타세바, 지오트립, 타그리소, 올리타와 혈관신생 억제제인 아바스틴 등이 있다.
우리나라에서 가장 흔한 선암은 개인적 유전자 특성에 따라 개인 맞춤 항암치료를 할 수 있다.
각 환자의 각기 다른 폐암 유전자 특징에 맞는 치료를 위해서는 종양조직을 이용하여 여러 가지 유전자 검사를 해야 하므로 환자의 종양 조직이 필요하다.
유전자 변이에 의해 발현이 증가되는 표적 유전자를 종양조직으로 검사하여 확인 할 수 있다.
우리나라 폐암에서 가장 흔한 선암은 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이가 있는 경우가 30~40%인데 아시아의 비흡연 여성에서 잘 나타난다. 이 경우 표적치료제인 이레사(gefitinib, Iressa), 타세바(erlotinib, Tarceva)가 좋은 효과를 나타낸다.
피부 발진, 설사 등의 부작용이 있을 수 있으나 대부분 조절이 가능하다.
흔하지는 않지만 선암의 5%에서 ALK 유전자가 과발현되어 있다. 이 유전자는 종양의 발생과 진행에 결정적인 역할을 하는 유전자다. 그렇다면 ALK 유전자를 억제하는 표적치료제가 효과가 있음을 알 수 있다. ALK 유전자가 과발현되어 있는 폐암은 항암제에 잘 듣지 않고 예후도 나쁜 것으로 알려져 있다. 최근 개발된 ALK 억제제인 잘코리(crizotinib,Xalkori)가 사용가능하게 되면서 놀라운 치료 효과를 보여주고 있다.
만일 유전자 검사에서 특정 유전자의 이상이 발견되지 않거나 검사가 힘든 선암과 편평상피세포 폐암에서는 시스플라틴(Cisplatin), 겜시타빈(Gemcitabine), 탁솔(Paclitaxel) 등의 세포독성 항암제 치료를 하게 되는데 전신 상태가 양호하다면 2가지 약제의 병용요법이 1차 표준요법이다.
면역 치료제
우리 몸에는 암세포를 공격하는 면역 세포가 있어 암 세포 표면에 나타난 특정 단백질을 인식해 공격하여 암세포를 제거한다.
하지만 암세포도 면역세포의 활동을 억제하여 PD-L1이라는 단백질을 과발현하여 면역세포의 공격을 피한다.
면역 치료제는 암세포의 PD-L1을 억제하여 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하게 된다. PD-L1을 억제하는 면역 치료제로 옵디보, 키트루다 등이 있다.
1차 치료에 내성을 보인 비소세포 폐암 환자들에서 PD-L1을 과발현하는 환자를 대상으로 2차 치료제로 사용되고 있다.
세포 독성 항암제보다 부작용은 상대적으로 적고 효과를 보인 환자에서는 그 효과가 오래 지속되는 특징이 있다.
⑥ 폐암 표적치료 중 환자 상태가 악화되는 이유
2002년 도입된 이레사는 기적의 약으로 소개되어 폐암 환자의 관심을 집중시킨 약이다.
암 세포는 세포내 신호 전달 체계에 이상이 생겨 암 세포를 증식시키는 신호가 세포내로 전달되어 암세포가 증식한다.
일부 비소세포 폐암 환자는 폐암을 일으키는 가장 중요한 유전자 변이 중 하나인 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이를 가지고 있다.
이레사는 폐암 세포의 성장을 촉진하는 것으로 알려진 상피세포 성장인자 수용체의 타이로신 키나제 억제제로 세포를 증식시키는 신호가 세포내에서 아예 발생하지 않도록 하는 약제이다. 비소세포 폐암의 2차 단독 치료제로 사용되고 있다.
비소세포 폐암은 수술이 가능한 조기에 발견되는 비율이 10% 정도로 낮고 1기의 5년 생존율은 수술시 40%대에 머물고 있어 치료가 상당히 어려운 것으로 알려져 있다. 더구나 비소세포 폐암 말기의 경우 5년 생존율은 1% 대에 그치는데 특히, 환자의 3분의 1 가량이 진단 시 수술이 불가능한 4기 전이성 단계라는데 문제의 심각성이 있다. 표적치료 항암제가 등장하기 전까지는 이들 환자의 예후를 개선시킬 획기적 방법이 없어 의사로서 도움을 줄 방법이 없었다.
이 같은 암 치료의 한계는 이레사라는 표적치료 항암제의 등장으로 새로운 전기를 마련하게 되었다.
그러나 이레사도 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아닌 것으로 밝혀졌다.
상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이가 있어야 효과가 있다. EGFR 돌연변이가 있어야 이를 억제하는 표적치료제를 쓴다. 이 돌연변이는 주로 폐 선암에서 발견되며 여성, 비흡연자, 한국을 비롯한 동양인에서 많이 나타난다.
이레사가 동양인에서 효과가 있는 이유가 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이가 높기 때문이다.
또한 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 변이가 동양인이라는 특정인종에만 한정되어 있기 때문에 이레사의 적용대상이 제한적일 수밖에 없음을 의미한다.
이레사는 먹는 항암제이어서 편리하며 기존의 항암 치료에 실패한 비소세포폐암 환자, 특히 여성이나 비흡연자에서 큰 부작용 없이 좋은 효과를 보이는 약제다. 그러나 문제가 있다.
처음에는 암의 크기가 줄다 일정 기간이 지나면 다시 커지는 현상이 발생한다. 많은 약제에서 경험하는 현상이다. 이는 약제 내성이 생겨 듣지 않는 것인데 최근 그 기전이 밝혀졌다.
그 기전에 대한 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수, KAIST 주영석, 이준구 교수팀의 연구 결과가 미국 임상종양학회 공식학회지인 'Journal of Clinical Oncology'에 소개 되었다.
특히 폐 선암에서 표적치료 중 소세포 폐암으로 변환되므로 내성이 생기게 된다는 것이다. 소세포 폐암은 비소세포 폐암인 폐 선암에 비해 상대적으로 암 세포의 성장과 전이가 빨라 환자 상태가 빠르게 악화된다.
연구 결과에 의하면 소세포 폐암으로 변환된 환자는 처음 진단 시의 폐 선암 조직과 수술 후 소세포 폐암 조직 모두에서 암 억제 유전자인 TP53과 RB1이 완전히 비활성화 되어 있음이 밝혀졌다.
이는 최초 진단 시 얻은 폐 선암 조직을 이용한 TP53과 RB1 유전자 검사를 통해 치료 중
비소세포 폐암이 소세포 폐암으로의 변환 여부를 미리 예측할 수 있다는 것을 의미한다.
이 두 유전자는 면역세포검사로 확인이 가능하므로 이를 임상에 적용하면 미리 예측해서 개인별 맞춤의학이 가능할 수도 있음을 의미한다.
⑦ 어떤 환자에서 재발의 가능성이 높은가?
폐암의 예후를 결정하는 가장 중요한 인자는 폐암의 병기이다. 폐암의 병기를 결정하는 요소 중에서도 원발 종양의 크기나 침범 정도보다 림프절 전이 여부가 생존율을 결정하는 가장 중요한 예후 인자이다. 림프절 전이가 있는 경우는 림프절 전이가 없는 경우에 비해 불량한 예후를 보이고 재발을 잘 한다. 특히 종격동 림프절 전이를 보이는 경우는 수술만으로 완치가 불가능하다.
병기 이외에 폐암의 주요 예후인자로 환자의 전신상태가 나쁠수록, 체중감소가 심할수록, 그리고 남자에서 예후가 나쁘다. 특히 소세포 폐암에서 LDH(lactic dehydrogenase, 락트산 탈수소 효소)와 NSE(neuron specific endolase)의 증가는 불량한 예후를 시사한다.
⑧ 재발, 전이가 잘 일어나는 장소
폐암의 전이가 가장 흔히 나타나는 곳은 뇌이다. 증상을 보이는 뇌 전이의 70%는 원발 병소가 폐암이라는 점을 염두에 두어야 한다. 그 다음으로 뼈와 간에 흔하다. 뼈 전이가 가장 흔한 부위는 척추이고 그 다음은 늑골과 골반 뼈이다.
소세포 폐암은 조기에 진단되어도 80~90%가 이미 전신에 미세전이를 일으킨다. 따라서 수술을 하지 않고 항암화학요법(항암제 치료)이 주된 치료 방법이다. 그러나 원발 병소에서의 재발률이 30~80%에 이른다.
⑨ 재발이 흔히 나타나는 시기
흉부 방사선 촬영 소견 상 폐암은 종양의 직경이 1㎝ 이상이 되어야 발견된다. 그런데 폐암은 종양의 크기가 반드시 임상경과와 일치하지는 않는다. 즉 종괴 크기가 작은 조기 폐암의 경우에도 이미 미세전이가 일어나 예후가 불량한 경우가 많다.
전이의 시점은 종양 크기가 1~2㎜ 이상이 될 때 즉 혈관형성 시기에 이미 발생한 것으로 추정된다. 비소세포 폐암에서는 조기암 환자의 경우도 근치적 절제술 후 5년 내에 약 반수에서 재발을 보이며 대부분 2년 이내에 재발을 하게 되므로 우리나라에서의 폐암 완치율은 매우 낮다.
소세포 폐암의 경우 항암화학요법(항암제 치료)이나 방사선 치료에 효과가 있으나 대부분 1년 이내에 재발한다.
⑩ 혈액 생검
정밀의학(Precision Medicine)과 맞춤의학(Personalized Medicine)이란?
요즈음의 의료의 트랜드는 3P라고 한다. 예측하고(predictive), 예방하며(preventive), 개인 맞춤형(personalized)의료를 의미한다. 누구나 자신의 유전체 정보를 확인할 수 있기 때문에 자신의 미래 질병을 미리 예측해서 맞춤 예방이 가능할 것으로 보인다.
정밀의학이란 개개인의 유전자 다양성을 고려하여 질병을 치료하고 예방하는 새로운 개념의 의학으로 맞춤의학이라고도 한다.
현재 암 확진은 조직생검을 통해 이루어진다. 조직을 얻기 위해 내시경이나 주사바늘 등의 도구를 이용하므로 의사뿐만 아니라 환자에게도 부담이 있다.
조직 생검은 조직을 얻는 위치에 따라 생물학적 특성이 다르게 나타날 수 있기 때문에 정확한 정보를 얻는데 한계가 있다.
이러한 한계를 극복하기 위해 나온 게 액체 생검이다.
액체생검은 혈액이나 소변 등을 이용해 종양세포 특유의 돌연변이나 기타 유전적 변화를 분석하여 암이나 기타 질병을 진단하는 것이다.
무엇보다 절개하거나 침을 찔러야 하는 기존의 침습적인 조직 검사에 비해 빠르고 간편하며
채혈로 대체할 수 있어 환자의 부담을 줄일 수 있다.
역사적으로는 1869년 호주 의사인 Thomas Ashworth가 혈액 내에 떠다니는 순환종양세포(Circulating Tumor Cell, CTL)가 암 전이와 관련 있다고 보고한 것이 혈액 생검의 시초이다.
혈액 생검은 원래 산전 진단이나 태아의 성별, 발달 장애를 진단할 수 있는 지표로 사용되어 왔는데 최근 암 진단 분야로 확대되고 있다.
순환종양세포는 원발 종양과 전이가 진행된 조직으로부터 분리되어 암 환자의 말초혈액에 떠다니는 암세포이다.
혈액 생검이 이용될 수 있는 분야는 암 중에서도 발현 유전자가 뚜렷한 폐암, 유방암 진단이며 면역항암제 투여 전에 PD-L1 발현율을 검사하는 동반진단 검사 분야이다.
미국 FDA가 2016년 6월 비소세포폐암의 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 유전자 변이를 혈액으로 검사할 수 있는 진단기기를 승인하면서 세계적으로 혈액 생검이 가능해졌으며 우리나라도 2017년부터 EGFR 유전자 돌연변이를 위한 혈액 생검이 가능하다.
우리나라의 일부 대학병원에서 혈액 생검 검사실을 설립하고 기존의 조직생검을 기반으로 분석하는 유전체 검사와 병행함으로써 그 효과를 극대화하고 있다.
우리나라에서도 진행성 비소세포 폐암 치료를 위해 EGFR 유전자 변이를 검사하는 것은 기본적인 검사이며 면역 항암제 치료를 위해서는 PD-L1 발현율 검사가 필수가 되었다.
혈액 생검 분야 중 가장 연구가 활발한 분야가 폐암인데 폐암의 진단과 재발을 파악하는데 사용되고 있다.
그 외에 유방암, 전립선암, 췌장암 등도 발현 유전자가 있기 때문에 혈액 생검이 이용될 수 있다.
암의 종류에 따라 혈액 내 암 세포 검출에 차이가 나기 때문에 혈액을 이용해서 다양한 암을 진단할 수 있는 단계는 아니지만 진단 기술이 발전하면 조직 생검이 혈액 생검으로 대체될 가능성도 있다.
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